ACCOFIL 30 MU/0,5 mL sol inj/perf

Grossesse

Il n'existe pas ou peu de données portant sur l'utilisation du filgrastim chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal ont montré une toxicité sur la fonction de reproduction. Une incidence accrue de perte embryonnaire a été observée chez des lapines à des doses plusieurs fois supérieures à l'exposition clinique et en présence d'une toxicité maternelle (voir rubrique Données de sécurité préclinique). La littérature décrit des cas où un passage transplacentaire du filgrastim a été démontré chez la femme enceinte.

Le filgrastim n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur le passage du filgrastim/ses métabolites dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'arrêter/de s'abstenir de recevoir le traitement par filgrastim doit être prise en prenant en compte les bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et les bénéfices du traitement pour la mère.

Fertilité

Le filgrastim n'a pas altéré la fonction de reproduction ou la fertilité de rats mâles ou femelles (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des facteurs de croissance des médicaments d’origine biologique, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Mises en garde spéciales et précautions concernant toutes les indications

Hypersensibilité
Des cas d'hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, survenant lors du traitement initial ou d'un traitement consécutif, ont été rapportés chez des patients traités par filgrastim. Le traitement par filgrastim doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative. Ne pas administrer le filgrastim aux patients qui ont des antécédents d'hypersensibilité au filgrastim ou au pegfilgrastim.

Effets indésirables pulmonaires
Des effets indésirables pulmonaires, en particulier des pneumonies interstitielles, ont été signalées suite à l'administration de G-CSF. Le risque peut être majoré chez les patients ayant des antécédents récents d'infiltration pulmonaire ou de pneumonie. L'apparition de symptômes pulmonaires tels que toux, fièvre et dyspnée, associés à des signes radiologiques d'infiltration pulmonaire et à une détérioration de la fonction pulmonaire, peuvent être les signes préliminaires d'un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). L'administration du filgrastim doit être interrompue et un traitement approprié doit être instauré.

Glomérulonéphrite
Des cas de glomérulonéphrite ont été rapportés chez des patients recevant du filgrastim et du pegfilgrastim. Généralement, ces glomérulonéphrites ont été résolues après réduction de la dose ou arrêt du traitement par filgrastim et pegfilgrastim. Il est recommandé de procéder à un suivi au moyen d'analyses d'urine.

Syndrome de fuite capillaire
Le syndrome de fuite capillaire, pouvant menacer le pronostic vital si le traitement est retardé, qui a été rapporté après l'administration de facteur de croissance granulocytaire, se manifeste par une hypotension, une hypoalbuminémie, un œdème et une hémoconcentration. Les patients développant des symptômes du syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard, qui peut inclure un recours à des soins intensifs (voir rubrique Effets indésirables).

Splénomégalie et rupture splénique
Des cas de splénomégalie généralement asymptomatiques et des cas de rupture splénique ont été rapportés chez les patients et les donneurs sains après administration de filgrastim. Certains cas de rupture splénique ont été d'issue fatale. Par conséquent, une surveillance clinique du volume de la rate doit être instaurée (par ex., examen clinique, échographie). Un diagnostic de rupture splénique devra être envisagé chez les donneurs sains et/ou chez les patients présentant une douleur au niveau de l'hypochondre gauche ou une douleur au sommet de l'épaule. Il a été constaté que des réductions de la posologie du filgrastim ralentissaient ou arrêtaient la progression de l'hypertrophie splénique chez des patients présentant une neutropénie chronique sévère, et chez 3 % de ces patients, une splénectomie s'est avérée nécessaire.

Croissance de cellules malignes
Le facteur de croissance de la lignée granulocytaire peut favoriser la croissance de cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires peuvent être observés sur certaines cellules non-myéloïdes in vitro.

Syndrome myélodysplasique ou leucémie myéloïde chronique
La sécurité et l'efficacité du filgrastim n'ont pas été établies chez les patients atteints du syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde chronique. L'utilisation du filgrastim n'est pas indiquée dans ces situations. Il est important de bien distinguer une transformation blastique de leucémie myéloïde chronique d'une leucémie myéloïde aiguë lors du diagnostic.

Leucémie aiguë myéloïde
Les données de sécurité et d'efficacité étant limitées chez les patients atteints de LAM secondaire, le filgrastim doit être administré avec précaution chez ces patients. La sécurité et l'efficacité du filgrastim n'ont pas été établies chez les patients atteints d'une LAM de novo, âgés de < 55 ans et présentant un profil cytogénétique favorable [t (8 ; 21), t (15 ; 17) et inv (16)].

Thrombocytopénie
Une thrombocytopénie a été rapportée chez des patients traités par filgrastim. La numération des plaquettes doit être étroitement surveillée, en particulier au cours des premières semaines de traitement par le filgrastim. Il faut envisager d'interrompre le traitement de façon temporaire ou de diminuer la dose de filgrastim chez les patients présentant une neutropénie sévère chronique qui développent une thrombocytopénie (numération de plaquettes < 100 × 10⁹/L).

Leucocytose
Une leucocytose supérieure ou égale à 100 × 10⁹/L a été observée chez moins de 5 % des patients atteints de cancer recevant des posologies du filgrastim à des doses supérieures à 0,3 MU/kg/jour (3 µg/kg/jour). Aucun effet indésirable directement attribuable à ce niveau de leucocytose n'a été rapporté. Cependant, en raison des risques potentiels associés à une leucocytose sévère, le taux de globules blancs doit être contrôlé à intervalles réguliers au cours du traitement par le filgrastim. Si le taux de globules blancs dépasse 50 x 10⁹/L après le nadir attendu, l'administration du filgrastim doit être immédiatement interrompue. Lorsqu'administré en vue d'une mobilisation des CSP, le traitement par le filgrastim doit être interrompu ou la posologie doit être réduite si le taux de globules blancs dépasse 70 x 10⁹/L.

Immunogénicité
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe une possibilité d'immunogénicité. Les taux de production d'anticorps contre le filgrastim sont généralement faibles. La présence d'anticorps liants correspond à ce qui est attendu avec tous les agents biologiques ; toutefois, à ce jour, ils n'ont pas été associés à une activité neutralisante.

Aortite
Une aortite a été signalée après administration de G-CSF chez des sujets sains et des patients atteints d'un cancer. Les symptômes ressentis comprenaient : fièvre, douleurs abdominales, malaise, maux de dos et augmentation des marqueurs inflammatoires (p. ex. protéine C-réactive et nombre de globules blancs). Dans la plupart des cas, l'aortite a été diagnostiquée par un examen TDM et a été résolue après l'arrêt du traitement par G-CSF. Voir également rubrique Effets indésirables.

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi associées aux comorbidités

Précautions particulières chez les patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d'une anémie falciforme
Des crises drépanocytaires, dans certains cas d'issue fatale, ont été rapportées lors de l'utilisation du filgrastim chez des patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d'anémie falciforme. Le médecin doit faire preuve de prudence lors de la prescription du filgrastim chez les patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d'anémie falciforme.

Ostéoporose
Une surveillance de la densité osseuse peut être indiquée chez les patients atteints de maladies ostéoporotiques sous-jacentes et suivant un traitement continu par le filgrastim pendant plus de 6 mois.

Précautions particulières chez les patients atteints de cancer

Le filgrastim ne doit pas être administré pour augmenter les doses de chimiothérapie cytotoxique au- delà des dosages établis.

Risques associés à l'augmentation des doses de chimiothérapie
Une prudence particulière est de rigueur lors de l'utilisation du traitement chez des patients recevant une chimiothérapie à dose élevée étant donné qu'une amélioration de la réponse tumorale n'a pas été démontrée et une augmentation des doses d'agents chimiothérapeutiques peut entraîner une toxicité accrue y compris des effets cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatologiques (se référer à l'information spécifique aux agents chimiothérapeutiques utilisés).

Effet de la chimiothérapie sur les érythrocytes et les thrombocytes
Le traitement par le filgrastim seul ne permet pas d'empêcher la thrombopénie et l'anémie dues à la chimiothérapie myélosuppressive. Les patients pouvant recevoir des doses de chimiothérapie plus élevées (par exemple, doses complètes sur le schéma posologique prescrit), le risque de thrombopénie et d'anémie peut être majoré. Une surveillance régulière du nombre de plaquettes et de l'hématocrite est recommandée. Une prudence particulière est requise lors de l'administration d'agents chimiothérapeutiques, seuls ou associés, connus pour induire des thrombopénies sévères.

Il a été montré que l'utilisation de CSP mobilisées par le filgrastim réduit le degré et la durée de la thrombopénie suite à une chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative.

Syndrome myélodysplasique et leucémie aiguë myéloïde chez les patients atteints d'un cancer du sein ou du poumon
Dans le cadre d'étude observationnelle post-autorisation, le pegfilgrastim, une forme alternative de G-CSF, combiné à la chimiothérapie et/ou à la radiothérapie a été associé à l'apparition de cas de syndrome myélodysplasique (SMD) et de leucémie aiguë myéloïde (LAM) chez les patients atteints de cancer du sein et du poumon.
Il n'a pas été observé d'association similaire entre le filgrastim et des cas de SMD/LAM. Néanmoins, les patients atteints de cancer du sein et du poumon doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de SMD/LAM.

Autres précautions particulières

Les effets du filgrastim chez les patients présentant une réduction importante des précurseurs myéloïdes n'ont pas été étudiés. Le filgrastim agit principalement sur les précurseurs des neutrophiles induisant ainsi l'augmentation du nombre de neutrophiles. Par conséquent, la réponse neutrophile peut être réduite chez les patients présentant une diminution des précurseurs (par exemple, en cas de radiothérapie ou de chimiothérapie extensive ou en cas d'infiltration de la tumeur dans la moelle osseuse).

Des troubles vasculaires, y compris maladie veino-occlusive et troubles des volumes liquidiens, ont été rapportés de façon occasionnelle chez des patients recevant une chimiothérapie à haute dose suivie d'une greffe.

Des cas de réaction du greffon contre l'hôte (GvHD) et de décès ont été signalés chez des patients ayant reçu du G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

L'augmentation de l'activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse au traitement par le facteur de croissance a été associée à des anomalies transitoires des scanners osseux. Ceci doit être pris en compte lors de l'interprétation des résultats de l'imagerie osseuse.

Précautions particulières chez les patients faisant l'objet d'une mobilisation des CSP

Mobilisation

On ne dispose pas de comparaisons randomisées prospectives des deux méthodes de mobilisation recommandées (filgrastim seul ou en association avec une chimiothérapie myélosuppressive) au sein d'une même population de patients. Le degré de variation des taux de cellules CD34⁺ observé entre les patients individuels et entre les tests de laboratoire, rendent difficiles la comparaison directe entre les différentes études. Il est donc difficile de recommander une méthode de mobilisation optimale.
Le choix de la méthode de mobilisation doit prendre en compte l'objectif thérapeutique global pour chaque patient.

Exposition préalable à des agents cytotoxiques

Chez les patients ayant reçu préalablement un traitement myélosuppresseur très intensif, la mobilisation des CSP peut ne pas être suffisante pour parvenir au rendement minimal recommandé (≥ 2,0 x 10⁶ cellules CD34⁺/kg) ou à une accélération de la normalisation du taux de plaquettes de même niveau.

Certains agents cytotoxiques sont particulièrement toxiques pour les cellules souches hématopoïétiques et peuvent nuire à leur mobilisation. Les produits tels que le melphalan, la carmustine (BICNU) et le carboplatine peuvent réduire la récolte de cellules souches lorsqu'ils sont administrés pendant des périodes prolongées préalablement aux tentatives de mobilisation.
Cependant, il a été montré que l'administration de melphalan, de carboplatine ou de carmustine (BICNU) en association avec le filgrastim était efficace pour la mobilisation des cellules souches. Lorsqu'une greffe de CSP est envisagée, il peut être conseillé de planifier la procédure de mobilisation des cellules souches à un stade suffisamment précoce du traitement chez le patient. Une attention particulière sera prêtée au nombre de cellules souches mobilisées chez ces patients avant l'administration d'une chimiothérapie à haute dose. Si, les récoltes sont insuffisantes (selon les critères indiqués ci-dessus), d'autres formes de traitement, ne nécessitant pas de soutien par cellules souches, doivent être envisagées.

Évaluation des rendements en cellules souches

Une attention particulière doit être prêtée à la méthode de quantification pour l'évaluation du nombre de cellules souches collectées chez les patients traités par le filgrastim. Les résultats d'analyse par cytométrie de flux du nombre de cellules CD34⁺ varient en fonction de la méthodologie précise utilisée et les recommandations quantitatives basées sur les études d'autres laboratoires doivent donc être interprétées avec précaution.

L'analyse statistique indique qu'il existe une relation complexe mais continue entre le nombre de cellules CD34⁺ réinjectées sous forme de perfusion et le rythme de récupération plaquettaire suite à une chimiothérapie à haute dose.

La recommandation d'un rendement minimum de ≥ 2,0 x 10⁶ cellules CD34⁺/kg est fondée sur l'expérience publiée, dans laquelle ce rendement a abouti à une reconstitution hématologique adéquate. Il semble que des rendements en CD34⁺ supérieurs soient liés à une récupération plus rapide, et des rendements inférieurs à une récupération plus lente.

Précautions particulières chez les donneurs sains faisant l'objet d'une mobilisation des CSP

La mobilisation des CSP n'apporte aucun bénéfice clinique direct aux donneurs sains et ne doit être envisagée que dans le cadre d'une allogreffe de cellules souches.

La mobilisation des CSP doit être envisagée uniquement si le donneur répond aux critères cliniques et biologiques normalement fixés pour le don de cellules souches avec une attention particulière aux paramètres hématologiques et aux maladies infectieuses. La sécurité et l'efficacité du filgrastim n'ont pas été évaluées chez les donneurs sains âgés de moins de 16 ans ou de plus de 60 ans.

Une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 x 10⁹/L), suite à l'administration de filgrastim et à la cytaphérèse, a été observée chez 35 % des sujets étudiés. Des taux de plaquettes< 50 x 10⁹/L ont été signalés chez deux de ces sujets, ceux-ci ayant été attribués à la procédure de cytaphérèse. Si plusieurs cytaphérèses sont nécessaires, une attention particulière doit être portée aux donneurs dont les taux de plaquettes sont < 100 x 10⁹/L avant la cytaphérèse ; de façon générale, la cytaphérèse ne doit pas être réalisée si les taux de plaquettes sont < 75 x 10⁹/L.

La cytaphérèse ne doit pas être réalisée chez des donneurs sous anticoagulants ou présentant des troubles connus de l'hémostase. Les donneurs recevant des G-CSF pour la mobilisation des CSP doivent être suivis jusqu'à ce que les paramètres hématologiques reviennent à la normale.

Précautions particulières chez les receveurs de CSP allogéniques mobilisées par le filgrastim

Les données actuelles indiquent que les interactions immunologiques entre le greffon de CSP allogénique et le receveur peuvent être associées à un risque accru de réaction GvHD aiguë ou chronique en comparaison avec une greffe de moelle osseuse.

Précautions particulières chez les patients atteints de NCS

Le filgrastim ne doit pas être administré à des patients présentant une neutropénie congénitale sévère qui développent une leucémie ou présentent des signes d'une évolution vers une leucémie.

Numérations sanguines

D'autres altérations hématologiques, notamment une anémie et une augmentation transitoire des précurseurs myéloïdes, peuvent se produire et une étroite surveillance de la numération sanguine est donc nécessaire.

Transformation en leucémie ou en syndrome myélodysplasique

Lors du diagnostic des NCS, il convient de bien distinguer ces affections des autres troubles hématopoïétiques tels que l'aplasie anémique, la myélodysplasie et la leucémie myéloïde. Un contrôle exhaustif des hémogrammes, avec différentiation et numération des plaquettes ainsi qu'une évaluation de la morphologie de la moelle osseuse et du caryotype doivent être pratiqués avant le traitement.

Dans les essais cliniques, des cas de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie ont été observés à une faible fréquence (environ 3 %) chez des patients atteints de NCS et traités par le filgrastim. Ceci a été observé uniquement chez des patients atteints de neutropénie congénitale. Les SMD et la leucémie sont des complications naturelles de la maladie et leur relation avec le traitement par le filgrastim est incertaine. Un sous-ensemble d'environ 12 % des patients, qui présentaient un profil cytogénétique normal en début d'étude, a par la suite développé des anomalies, notamment une monosomie 7, au cours des évaluations régulières ultérieures Pour l'heure, il n'a pas été établi clairement si le traitement à long terme des patients atteints de NCS peut prédisposer ces patients aux anomalies cytogénétiques ou à l'évolution vers un SMD ou une leucémie. Il est recommandé de procéder à intervalles réguliers (environ tous les 12 mois) à des examens morphologiques et cytogénétiques de la moelle osseuse des patients.

Autres précautions particulières

Les causes de neutropénies transitoires, comme les infections virales, doivent être exclues.

L'hématurie était fréquente et une protéinurie s'est produite chez un faible nombre de patients. Des analyses d'urine régulières doivent être réalisées pour contrôler ces paramètres.

La sécurité et l'efficacité du médicament n'ont pas été établies chez les nouveau-nés et chez les patients atteints de neutropénie auto-immune.

Précautions particulières chez les patients infectés par le VIH

Numérations sanguines

Le taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) doit être étroitement surveillé, en particulier pendant les premières semaines du traitement par le filgrastim. Certains patients peuvent répondre très rapidement au traitement, avec une très forte augmentation du nombre de neutrophiles dès la première dose de filgrastim. Il est recommandé de mesurer quotidiennement le taux de PNN pendant les 2 ou 3 premiers jours d'administration du filgrastim. Il est ensuite recommandé de mesurer le taux de PNN au moins deux fois par semaine pendant les deux premières semaines, puis une fois par semaine ou une semaine sur deux pendant le traitement d'entretien. Lors de l'administration intermittente de 30 MU (300 microgrammes)/jour de filgrastim, le taux de PNN du patient peut fluctuer dans le temps de façon importante. Afin de déterminer le taux minimum (nadir) de PNN du patient, il est recommandé d'effectuer des prises de sang pour mesurer le taux de PNN immédiatement avant chaque administration prévue de filgrastim.

Risques associés à l'administration de doses plus élevées de médicaments myélosuppresseurs

Le traitement par le filgrastim seul ne permet pas d'empêcher la thrombopénie et l'anémie dues aux médicaments myélosuppresseurs. Le patient pouvant recevoir des doses plus élevées ou plus nombreuses de ces médicaments avec le traitement par le filgrastim, le risque d'apparition d'une thrombopénie et d'une anémie peut être accru. Une surveillance régulière des numérations sanguines est recommandée (voir ci-dessus).

Infections et affections malignes provoquant une myélosuppression

La neutropénie peut être provoquée par des infections opportunistes touchant la moelle osseuse, comme l'infection à Mycobacterium avium, ou par des affections malignes comme le lymphome. Chez les patients présentant des infections documentées au niveau de la moelle osseuse ou des affections malignes, un traitement adéquat pour l'affection sous-jacente doit être envisagé en complément du filgrastim pour corriger la neutropénie. Les effets du filgrastim sur la neutropénie due aux infections ou affections malignes infiltrant la moelle osseuse n'ont pas été clairement établis.

Tous patients

Accofil contient du sorbitol (E420). Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement.

Les bébés et les jeunes enfants (moins de 2 ans) peuvent ne pas avoir fait l'objet d'un diagnostic d'intolérance héréditaire au fructose (IHF). Les médicaments (contenant du sorbitol/fructose) administrés par voie intraveineuse peuvent mettre la vie du patient en danger et doivent être contre- indiqués dans cette population, sauf nécessité clinique impérieuse et en l'absence de solution alternative.

L'historique détaillé des symptômes d'IHF doit être obtenu pour chaque patient avant de prescrire ce médicament.

Accofil contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est à dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Le capuchon couvrant l'aiguille de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec (dérivé du latex), lequel peut provoquer des réactions allergiques graves.

Accofil est susceptible d'avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Un étourdissement peut être ressenti après l'administration d'Accofil (voir rubrique Effets indésirables).

La sécurité et l'efficacité du filgrastim administré le même jour que la chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive n'ont pas été définitivement établies. Étant donnée la sensibilité des cellules myéloïdes en division rapide à la chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive, l'utilisation du filgrastim n'est pas recommandée dans les 24 heures précédant et les 24 heures suivant la chimiothérapie. Les données préliminaires issues d'un nombre limité de patients traités de façon concomitante par le filgrastim et par le 5-fluorouracile indiquent que la sévérité de la neutropénie pourrait être exacerbée.

Les interactions éventuelles avec les autres facteurs de croissance hématopoïétiques et les cytokines n'ont pas encore été étudiées dans des essais cliniques.

Dans la mesure où le lithium favorise la libération des neutrophiles, il est probable qu'il potentialise les effets du filgrastim. Bien que cette interaction n'ait pas été formellement étudiée, rien n'indique qu'elle puisse être délétère.