ALECENSA 150 mg gélule

Résumé du profil de tolérance

Les données présentées ci-dessous reflètent l'exposition à Alecensa chez 533 patients atteints d'un CBNPC réséqué ou avancé ALK-positif. Ces patients ont reçu Alecensa à la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour dans les essais cliniques pivots pour le traitement adjuvant du CBNPC réséqué (BO40336, ALINA) ou du CBNPC avancé (BO28984, ALEX; NP28761; NP28673). Voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour plus d'informations sur les participants des essais cliniques.

Dans l'essai BO40336 (ALINA ; N =1 28), la durée médiane d'exposition à Alecensa était de 23,9 mois. Dans l'essai BO28984 (ALEX ; N = 152), la durée médiane d'exposition à Alecensa était de 28,1 mois. Dans les essais cliniques de phase II (NP28761, NP28673 ; N = 253), la durée médiane d'exposition à Alecensa était de 11,2 mois.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) étaient : constipation, myalgie, œdème, anémie, éruption cutanée, augmentation de la bilirubinémie et augmentation des ALAT et augmentation des ASAT.

Tableau des effets indésirables

Le tableau 3 liste les effets indésirables survenus chez les patients ayant reçu Alecensa au cours des essais cliniques (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673).

Les effets indésirables listés dans le Tableau 3 sont présentés par classe de système d'organes et par catégorie de fréquence définie selon les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence et de sévérité. Au sein du même groupe de fréquence et de sévérité, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 3 Effets indésirables signalés chez les patients traités par Alecensa au cours d'essais cliniques (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673 ; N=533).

* Aucun effet indésirable de grade 3-4 n'a été observé.
** Comprend un événement de grade 5 (observé dans le CBNPC avancé).
1) comprend des cas d'anémie, de diminution de l'hémoglobine et d'anémie normochrome normocytaire.
2) des cas rapportés dans l'étude BO40336 (N=128).
3) comprend des cas de dysgueusie, d'hypogueusie et de trouble du goût.
4) comprend des cas de vision trouble, d'atteinte visuelle, de corps flottants vitréens, de diminution de l'acuité visuelle, d'asthénopie, de diplopie, de photophobie et de photopsie.
5) comprend des cas de bradycardie et de bradycardie sinusale.
6) comprend des cas de stomatite et d'ulcération buccale.
7) comprend des cas d'augmentation du taux sanguin de bilirubine, d'hyperbilirubinémie, d'augmentation du taux sanguin de bilirubine conjuguée et d'augmentation du taux sanguin de bilirubine non conjuguée.
8) comprend deux patients avec une lésion hépatique d'origine médicamenteuse selon le terme MedDRA ainsi qu'un patient avec une augmentation des ALAT et ASAT de Grade 4 qui a une lésion hépatique d'origine médicamenteuse documentée par une biopsie hépatique.
9) comprend des cas d'éruption cutanée, d'éruption cutanée maculopapuleuse, de dermatite acnéiforme, d'érythème, d'éruption cutanée généralisée, d'éruption cutanée papuleuse, d'éruption cutanée prurigineuse, d'éruption cutanée maculeuse, d'éruption cutanée exfoliative et d'éruption érythémateuse.
10) comprend des cas de myalgie, de douleur musculo-squelettique et d'arthralgie.
11) comprend des cas d'œdème périphérique, d'œdème, d'œdème généralisé, d'œdème palpébral, d'œdème périorbital, d'œdème facial, d'œdème localisé, de gonflement périphérique, de gonflement du visage, de gonflement de la lèvre, de gonflement, de gonflement articulaire et de gonflement de la paupière.
12) comprend des cas d'hyperuricémie et d'augmentation de l'acide urique sanguin.

Description d'effets indésirables spécifiques

Pneumopathie interstitielle diffuse

Dans les essais cliniques, des cas de pneumopathie interstitielle diffuse sont survenus chez 1,3 % des patients traités par Alecensa, 0,4 % de ces cas étaient de grade 3 et des arrêts de traitement dûs à une pneumopathie interstielle diffuse sont survenus chez 0,9 % des patients. Dans l'essai clinique de phase III BO28984, aucun cas de pneumopathie interstitielle diffuse de Grade 3 ou 4 n'a été observé chez les patients traités par Alecensa versus 2,0 % des patients traités par le crizotinib. Il n'y a eu aucun cas de pneumopathie interstitielle diffuse d'issue fatale dans aucun des essais cliniques. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance des symptômes pulmonaires évocateurs d'une pneumopathie (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Hépatotoxicité

Dans les essais cliniques, trois patients ont présenté une lésion hépatique d'origine médicamenteuse documentée (dont deux patients pour lesquels l'effet indésirable rapporté était une lésion hépatique d'origine médicamenteuse et un patient présentant une augmentation des ASAT et ALAT de grade 4 dont l'analyse de la biopsie hépatique a conclu à une lésion hépatique d'origine médicamenteuse). Des augmentations des taux d'ASAT et d'ALAT ont été rapportées respectivement chez 22,7 % et 20,1 % des patients traités par Alecensa dans les essais cliniques. La majorité de ces événements était de Grade 1 et 2, et des événements de Grade ≥ 3 ont été rapportés chez 3,0 % des patients pour une augmentation des taux d'ASAT et 3,2 % des patients pour une augmentation des taux d'ALAT. Les événements sont généralement survenus au cours des trois premiers mois de traitement, ils étaient le plus souvent transitoires et réversibles à l'interruption temporaire du traitement par Alecensa (rapporté chez 2,3 % et 3,6 % des patients, respectivement) ou à une réduction de la posologie (1,7 % et 1,5 %, respectivement). Des augmentations des taux d'ASAT et d'ALAT, chez 1,1 % et 1,3 % des patients respectivement, ont conduit à l'arrêt du traitement par Alecensa. Des augmentations des taux d'ALAT ou d'ASAT de Grade 3 ou 4 ont chacune été observées chez 5 % des patients traités par Alecensa versus 16 % et 11 % des patients traités par crizotinib dans l'essai clinique de phase III BO28984.

Une augmentation du taux de bilirubine a été rapportée chez 25,1 % des patients traités par Alecensa dans les essais cliniques. La majorité des événements était d'intensité de Grade 1 et 2 ; des événements de Grade ≥ 3 ont été rapportés chez 3,4 % des patients. Ces événements sont généralement survenus au cours des trois premiers mois de traitement, ils étaient le plus souvent transitoires et la plupart étaient réversibles après modification de la posologie. Chez 7,7 % des patients, l'augmentation du taux de bilirubine a conduit à des modifications de posologie et chez 1,5 % des patients, l'augmentation du taux de bilirubine a conduit à l'arrêt du traitement par Alecensa. Dans l'essai clinique de phase III BO28984, une augmentation du taux de bilirubine de Grade 3 ou 4 est survenue chez 3,9 % des patients traités par Alecensa versus aucun patient traité par le crizotinib.

Une augmentation concomitante des ALAT ou ASAT supérieures ou égales à trois fois la LSN et de la bilirubine totale supérieure ou égale à deux fois la LSN, avec des phosphatases alcalines normales, a été rapportée chez un patient (0,2 %) traité dans les essais cliniques avec Alecensa.

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance de la fonction hépatique y compris les ALAT, ASAT et la bilirubine totale tel que décrit en rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et doivent être pris en charge tel que recommandé en rubrique Posologie et mode d'administration.

Bradycardie

Des cas de bradycardie (11,1 %) de Grade 1 ou 2 ont été rapportés chez des patients traités par Alecensa au cours d'essais cliniques. Aucun patient n'a présenté d'événements de Grade ≥ 3. Cent- deux des 521 patients (19,6 %) traités par Alecensa, pour lesquels des ECG en série étaient disponibles, ont eu des valeurs de fréquence cardiaque post-dose inférieures à 50 battements par minute (bpm). Dans l'essai clinique de phase III BO28984, 15 % des patients traités par Alecensa ont eu des valeurs de fréquence cardiaque inférieures à 50 bpm versus 21 % des patients traités par le crizotinib. Les patients développant une bradycardie symptomatique doivent être pris en charge tel que recommandé en rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi. Aucun cas de bradycardie n'a entrainé l'arrêt du traitement par Alecensa.

Myalgie sévère et augmentation des CPK

Des cas de myalgie (34,9 %) comprenant des événements de myalgie (24,0 %), d'arthralgie (16,1 %) et des douleurs musculo-squelettiques (0,9 %) ont été rapportés chez des patients traités par Alecensa au cours des essais cliniques. La majorité des événements était de Grade 1 ou 2 et cinq patients (0,9 %) ont présenté un événement de Grade 3. Compte-tenu de ces effets indésirables, des modifications de la posologie du traitement par Alecensa ont été nécessaires pour neuf patients (1,7 %). Alecensa n'a pas été arrêté en raison de ces événements de myalgie. Une augmentation des CPK a été rapportée chez 55,6 % des 491 patients des essais cliniques pour lesquels des données biologiques sur les CPK étaient disponibles avec Alecensa. L'incidence d'une augmentation des CPK de Grade ≥ 3 était de 5,5 %. Le délai médian de survenue de l'augmentation des CPK de Grade ≥ 3 était de 15 jours dans les essais. Des modifications de dose suite à une augmentation des CPK ont été faites chez 5,3 % des patients ; aucun arrêt de traitement par Alecensa n'est survenu suite à des élévations des CPK. Dans l'essai clinique BO28984, une arthralgie sévère a été rapportée chez un patient (0,7 %) dans le bras alectinib et chez deux patients (1,3 %) dans le bras crizotinib. Une augmentation des CPK de Grade ≥ 3 a été rapportée chez 3,9 % des patients traités par Alecensa et 3,3 % des patients traités par crizotinib.

Anémie hémolytique

Une anémie hémolytique a été observée chez 3,1 % des patients traités par Alecensa au cours des essais cliniques. Ces cas étaient de grade 1 ou 2 (non graves) et n'ont pas conduit à l'arrêt du traitement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Effets gastro-intestinaux

Des constipations (38,6 %), des nausées (17,4 %), des diarrhées (17,4 %) et des vomissements (12 %) étaient les effets gastro-intestinaux (GI) les plus fréquemment rapportés. La plupart de ces événements était de sévérité faible ou modérée ; des événements de Grade 3 ont été rapportés pour les diarrhées (0,9 %), les nausées (0,4 %), les vomissements (0,2 %) et les constipations (0,4 %). Ces événements n'ont pas conduit à l'arrêt du traitement par Alecensa. Le délai médian de survenue des événements de constipations, nausées, diarrhées et/ou vomissements dans les essais cliniques était de 21 jours. La fréquence de ces effets a diminué après le premier mois de traitement. Dans l'essai clinique de phase III BO28984, des événements de Grade 3 et 4 pour les nausées, diarrhées et constipations ont chacun été rapportés chez un patient (0,7 %) dans le bras alectinib et l'incidence des événements de Grade 3 et 4 pour les nausées, vomissements et diarrhées était respectivement de 3,3 %, 2,0 % et 3,3 % dans le bras crizotinib.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.