BIKTARVY 50 mg/200 mg/25 mg cp

Grossesse

Un grand nombre de grossesses (plus de 1 000 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à l'emtricitabine ou au ténofovir alafénamide. Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé au bictégravir.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de l'emtricitabine sur la fertilité, la gestation, le développement fœtal, la parturition ou le développement postnatal. Les études effectuées chez l'animal avec le bictégravir et le ténofovir alafénamide, administrés séparément, n'ont mis en évidence aucun effet délétère sur la fertilité, la gestation ou le développement fœtal (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Dans une étude réalisée chez des femmes enceintes recevant Biktarvy, les expositions au bictégravir, à l'emtricitabine et au ténofovir alafénamide étaient réduites pendant la grossesse (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Par conséquent, Biktarvy peut être utilisé pendant la grossesse si les bénéfices potentiels du traitement sont supérieurs aux risques potentiels pour le fœtus. De plus, la charge virale doit d'autant plus être étroitement surveillée, conformément aux recommandations thérapeutiques établies.

Allaitement

On ne sait pas si le bictégravir ou le ténofovir alafénamide sont excrétés dans le lait maternel. L'emtricitabine est excrétée dans le lait maternel. Dans des études effectuées chez l'animal, le bictégravir a été détecté dans le plasma de jeunes rats allaités, ce qui est probablement dû à la présence de bictégravir dans le lait. Aucun effet n'a été observé chez les jeunes rats allaités. Les études effectuées chez l'animal ont montré que le ténofovir est excrété dans le lait.

Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de chacun des composants de Biktarvy chez les nouveau-nés/nourrissons, par conséquent Biktarvy ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Afin d'éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux femmes vivant avec le VIH d'allaiter leur nourrisson.

Fertilité

Aucune donnée relative à l'effet de Biktarvy sur la fertilité chez l'être humain n'est disponible. Lors des études effectuées chez l'animal, aucun effet du bictégravir, de l'emtricitabine ou du ténofovir alafénamide n'a été observé sur l'accouplement ou la fertilité (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B ou C

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.

Il existe des données limitées concernant la sécurité et l'efficacité de Biktarvy chez les patients coinfectés par le VIH-1 et le virus de l'hépatite C (VHC).

Biktarvy contient du ténofovir alafénamide, qui est actif contre le virus de l'hépatite B (VHB).

L'arrêt du traitement par Biktarvy chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Biktarvy doivent être étroitement surveillés sur le plan clinique et biologique pendant plusieurs mois au moins après l'arrêt du traitement.

Maladie hépatique

La sécurité et l'efficacité de Biktarvy chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique n'ont pas été établies.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé(e).

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.

Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d'une exposition in utero

Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période postnatale à des analogues nucléosidiques ; il s'agissait majoritairement d'associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par association d'antirétroviraux. À titre d'exemples pertinents, on peut noter entre autres : les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

L'apparition de maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) a également été rapportée dans le cadre d'une restauration immunitaire. Cependant, le délai d'apparition qui a été rapporté est plus variable et ces événements peuvent se produire plusieurs mois après l'initiation du traitement.

Infections opportunistes

Les patients doivent être informés que Biktarvy ou tout autre traitement antirétroviral ne guérit pas l'infection par le VIH et que l'apparition d'infections opportunistes et d'autres complications liées à l'infection par le VIH reste possible. Une surveillance clinique étroite des patients par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies associées à l'infection par le VIH demeure donc nécessaire.

Ostéonécrose

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Néphrotoxicité

Des cas d'insuffisance rénale, y compris d'insuffisance rénale aiguë et de tubulopathie rénale proximale, ont été rapportés après commercialisation avec des produits contenant du ténofovir alafénamide. Un risque potentiel de néphrotoxicité résultant d'une exposition chronique à de faibles doses de ténofovir dans le cadre du traitement par le ténofovir alafénamide ne peut être exclu (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Une évaluation de la fonction rénale est recommandée chez tous les patients avant, ou à l'instauration du traitement par Biktarvy. Pendant le traitement, une surveillance de la fonction rénale est également recommandée chez tous les patients, selon l'appréciation clinique. L'arrêt de Biktarvy doit être envisagé chez les patients présentant une diminution cliniquement significative de la fonction rénale ou des signes de tubulopathie rénale proximale.

Patients présentant une insuffisance rénale terminale sous hémodialyse chronique

L'utilisation de Biktarvy doit en général être évitée mais Biktarvy peut être utilisé chez les adultes présentant une insuffisance rénale terminale (ClCr estimée < 15 mL/min) sous hémodialyse chronique si les bénéfices potentiels sont supérieurs aux risques potentiels (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Dans une étude évaluant emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir + cobicistat sous forme d'association à dose fixe en comprimé (E/C/F/TAF) chez des adultes infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale terminale (ClCr estimée < 15 mL/min) sous hémodialyse chronique, l'efficacité a été maintenue pendant 96 semaines mais l'exposition à l'emtricitabine a été significativement plus élevée que chez les patients présentant une fonction rénale normale. L'efficacité a également été maintenue dans la phase d'extension de l'étude dans laquelle 10 patients ont changé de traitement pour Biktarvy pendant 48 semaines. Bien qu'aucun effet indésirable supplémentaire n'ait été identifié, les répercussions de l'augmentation de l'exposition à l'emtricitabine demeurent incertaines (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

Co-administration d'autres médicaments ou de compléments alimentaires

Biktarvy ne doit pas être co-administré à jeun simultanément avec des antiacides, des médicaments oraux ou des compléments alimentaires contenant du magnésium, de l'aluminium ou du fer. Biktarvy doit être administré au moins 2 heures avant, ou avec de la nourriture 2 heures après les antiacides, les médicaments oraux ou compléments alimentaires contenant du magnésium et/ou de l'aluminium. Biktarvy doit être administré au moins 2 heures avant la prise de compléments à base de fer ou être pris conjointement avec de la nourriture à n'importe quel moment (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Chez les patientes enceintes, il est recommandé d'adapter la posologie en cas de co-administration d'antiacides, de médicaments oraux ou de compléments alimentaires contenant des cations polyvalents (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La co-administration de Biktarvy avec certains médicaments n'est pas recommandée : atazanavir, carbamazépine, ciclosporine (voie IV ou orale), oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifapentine ou sucralfate.

Biktarvy ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments antirétroviraux.

Population pédiatrique

Des réductions de la densité minérale osseuse (DMO) (_≥ 4%) de la colonne vertébrale et de l'ensemble du corps à l'exception de la tête ont été rapportées chez des patients âgés de 3 à < 12 ans ayant reçu des produits contenant du ténofovir alafénamide pendant 48 semaines (voir rubrique Effets indésirables). Les effets à long terme des modifications de la DMO sur l'os en croissance, y compris le risque de fracture, sont incertains. Une approche multidisciplinaire est recommandée pour décider de la surveillance adaptée à prévoir au cours du traitement.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Biktarvy peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours de traitements par les composants de Biktarvy (voir rubrique Effets indésirables).

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Biktarvy ne doit pas être administré conjointement à des médicaments contenant du ténofovir alafénamide, du ténofovir disoproxil, de la lamivudine ou de l'adéfovir dipivoxil utilisés pour le traitement de l'infection par le VHB.

Bictégravir

Le bictégravirest un substrat du CYP3A et de l'UGT1A1. La co-administration du bictégravir et de médicaments inducteurs puissants du CYP3A et de l'UGT1A1, comme la rifampicine ou le millepertuis, est susceptible de diminuer de manière significative les concentrations plasmatiques de bictégravir et pourrait conduire à une perte de l'effet thérapeutique de Biktarvy et à l'apparition d'une résistance. Cette co-administration est donc contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). La co-administration du bictégravir avec des médicaments inhibiteurs puissants du CYP3A et de l'UGT1A1, comme l'atazanavir, est susceptible d'augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques de bictégravir. Cette co-administration n'est donc pas recommandée.

Le bictégravir est à la fois un substrat de la P-gp et de la BCRP. La pertinence clinique de cette caractéristique n'est pas établie. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l'association du bictégravir avec des médicaments connus pour inhiber la P-gp et/ou la BCRP (par ex. macrolides, ciclosporine, vérapamil, dronédarone, glécaprévir/pibrentasvir) (voir également le tableau ci-dessous).

Le bictégravirinhibe le transporteur de cations organiques 2 (OCT2) et le transporteur d'extrusion de multiples médicaments et toxines 1 (MATE1) in vitro. La co-administration de Biktarvy avec la metformine, substrat de l'OCT2 et du MATE1, n'a pas entraîné d'augmentation cliniquement significative de l'exposition à la metformine. Biktarvy peut être co-administré avec des substrats de l'OCT2 et du MATE1.

In vivo, le bictégravirn'est ni un inhibiteur ni un inducteur des CYP.

Emtricitabine

Les études d'interactions médicamenteuses in vitro et de pharmacocinétique clinique ont montré que le risque d'interactions liées au CYP, impliquant l'emtricitabine, avec d'autres médicaments est faible. La co-administration d'emtricitabine avec des médicaments éliminés par sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations de l'emtricitabine et/ou celles du médicament co-administré. Les médicaments diminuant la fonction rénale peuvent augmenter les concentrations de l'emtricitabine.

Ténofovir alafénamide

Le ténofovir alafénamide est transporté par la glycoprotéine P (P-gp) et la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). La co-administration de Biktarvy avec des médicaments qui affectent fortement l'activité de la P-gp et de la BCRP peut entraîner des changements au niveau de l'absorption du ténofovir alafénamide. Avec les médicaments ayant un effet inducteur sur l'activité de la P-gp (par ex. rifabutine, carbamazépine, phénobarbital), une réduction de l'absorption du ténofovir alafénamide et donc une diminution de la concentration plasmatique en ténofovir alafénamide peuvent être attendues, ce qui peut aboutir à une perte de l'effet thérapeutique de Biktarvy et à l'apparition d'une résistance. La co-administration de Biktarvy avec d'autres médicaments inhibant la P-gp et la BCRP est susceptible d'augmenter l'absorption et la concentration plasmatique de ténofovir alafénamide.

In vivo, le ténofovir alafénamide n'est ni un inhibiteur ni un inducteur du CYP3A.

Autres interactions

Les interactions entre Biktarvy ou son/ses composant(s) individuel(s) et les médicaments coadministrés sont répertoriées dans le tableau 1 ci-dessous (« _↑ » représente une augmentation, « _↓ » une diminution, « _↔ » l'absence de changement ; les variations dans les limites 70 % à 143 % sont considérées sans effet).

Tableau 1 : interactions entre Biktarvy ou son/ses composant(s) individuel(s) et d'autres médicaments

Médicament par classes thérapeutiques/mécanismes d'interaction possibles

IMMUNOSUPPRESSEURS

Ciclosporine (voie IV ou orale) (Inhibition de la P-gp)

ANTIDIABÉTIQUES ORAUX

Metformine (500 mg deux fois par jour), bictégravir/emtricitabine/ ténofovir alafénamide (Inhibition de l'OCT2/du MATE1)

CONTRACEPTIFS ORAUX

Norgestimate (0,180/0,215/0,250 mg une fois par jour) éthinylestradiol (0,025 mg une fois par jour), bictégravir¹ Norgestimate (0,180/0,215/0,250 mg une fois par jour), éthinylestradiol (0,025 mg une fois par jour), emtricitabine/ténofovir alafénamide⁴

SÉDATIFS/HYPNOTIQUES

Midazolam (2 mg, sirop, dose unique), bictégravir/emtricitabine/ ténofovir alafénamide

Effets sur la concentration des Recommandation concernant la médicaments. co-administration avec Biktarvy

Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la C_max, la C_min

Interaction avec l'un des La co-administration avec la composants de Biktarvy non ciclosporine (voie IV ou orale) étudiée. n'est pas recommandée.

Une augmentation des Si l'association est nécessaire, une concentrations plasmatiques de surveillance clinique et biologique, bictégravir et de ténofovir notamment de la fonction rénale, alafénamide est attendue en cas de est recommandée.

co-administration de la ciclosporine (voie IV ou orale).

Metformine : Aucune adaptation de la posologie ASC : ↑ 39 % n'est requise en cas de coC_min : ↑ 36 % administration chez des patients Cmax : ↔ présentant une fonction rénale normale.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, une surveillance étroite doit être envisagée lors de l'initiation de la co-administration du bictégravir avec la metformine, en raison du risque augmenté de survenue d'une acidose lactique chez ces patients. Une adaptation de la posologie de la metformine doit être envisagée si nécessaire.

Norelgestromine : Aucune adaptation de la posologie

ASC _{: ↔} n'est requise en cas de coC_min : ↔ administration.

Cmax : ^↔

Norgestrel :

ASC : ↔

Cmin : ↔ Cmax : ^↔

Éthinylestradiol : ASC : ↔

Cmin : ↔

Cmax : ^↔

Midazolam : Aucune adaptation de la posologie

ASC _{: ↔} n'est requise en cas de coC_max : ↔ administration.

1  Cette étude a été menée avec une dose unique de bictégravir 75 mg.

2  Cette étude a été menée avec bictégravir/emtricitabine/ténofovir alafénamide 75/200/25 mg une fois par jour

3  Étude menée avec un supplément de 100 mg de voxilaprévir pour atteindre les expositions au voxilaprévir attendues chez les patients infectés par le VHC

4  Cette étude a été menée avec l'association emtricitabine/ténofovir alafénamide 200/25 mg une fois par jour

5  L'antiacide dans sa concentration maximale contenait 80 mg d'hydroxyde d'aluminium, 80 mg d'hydroxyde de magnésium et 8 mg de siméthicone par mL

6  Cette étude a été menée avec l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide 150/150/200/10 mg une fois par jour

Au vu des études d'interactions médicamenteuses menées avec Biktarvy ou les composants de

Biktarvy, aucune interaction cliniquement significative n'est attendue lorsque Biktarvy est associé aux médicaments suivants : amlodipine, atorvastatine, buprénorphine, drospirénone, famciclovir, famotidine, fluticasone, méthadone, naloxone, norbuprénorphine, oméprazole ou rosuvastatine.