BINOCRIT 40 000 UI/1 mL sol inj

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation d'époétine alfa chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). En conséquence, l'époétine alfa ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice escompté contrebalance le risque potentiel pour le fœtus. L'utilisation d'époétine alfa n'est pas recommandée en cas de grossesse chez des patientes devant subir une intervention chirurgicale avec transfusion autologue programmée.

Allaitement

On ne sait pas si l'époétine alfa exogène est excrétée dans le lait maternel. Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu.
L'époétine alfa doit être utilisée avec précaution chez les femmes qui allaitent. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec l'époétine alfa en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement par l'époétine alfa pour la femme.

L'utilisation d'époétine alfa n'est pas recommandée en cas d'allaitement chez des patientes devant subir une intervention chirurgicale avec transfusion autologue programmée.

Fertilité

Aucune étude n'a évalué l'effet potentiel de l'époétine alfa sur la fertilité masculine ou féminine.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des agents stimulant l'érythropoïèse (ESA), le nom et le numéro de lot de l'ESA administré doivent être clairement enregistrés (mentionnés) dans le dossier du patient.
Un changement d'ESA chez un patient doit être effectué exclusivement sous une surveillance appropriée.

Généralités

Chez tous les patients traités par époétine alfa, la pression artérielle doit être surveillée étroitement et contrôlée de façon appropriée. L'époétine alfa doit être utilisée avec précaution en présence d'une hypertension non ou insuffisamment traitée ou difficilement contrôlable. Il peut être nécessaire d'instaurer ou d'augmenter le traitement anti-hypertenseur. Si la pression artérielle ne peut être contrôlée, le traitement par époétine alfa doit être interrompu.

Des crises hypertensives avec encéphalopathie et convulsions, nécessitant l'attention immédiate d'un médecin et la prise en charge en soins intensifs, sont également survenues pendant le traitement par l'époétine alfa chez des patients dont la pression artérielle était précédemment normale ou basse. Une attention particulière devra être accordée aux céphalées violentes pseudo-migraineuses d'apparition brutale, comme un possible signal d'alarme (voir rubrique Effets indésirables).

L'époétine alfa doit être utilisée avec précaution chez les patients épileptiques, ayant des antécédents de convulsions ou ayant des pathologies associées à une prédisposition aux convulsions, comme les infections du SNC et les métastases cérébrales.

L'époétine alfa doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique. La sécurité de l'époétine alfa n'a pas été établie chez les patients ayant un dysfonctionnement hépatique.

Une augmentation de l'incidence des événements vasculaires thrombotiques (EVT) a été observée chez les patients recevant des ASE (voir rubrique Effets indésirables). Ces événements incluent les thromboses veineuses et artérielles et les embolies (dont certaines avec une issue fatale), telles que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose rétinienne et infarctus du myocarde. Par ailleurs, des accidents vasculaires cérébraux (incluant infarctus cérébral, hémorragie cérébrale et accidents ischémiques transitoires) ont été rapportés.

Le risque rapporté d'EVT doit être soigneusement évalué au regard du bénéfice du traitement par époétine alfa, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risque préexistants d'EVT, incluant obésité et antécédents d'EVT (p. ex., thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire et accident vasculaire cérébral).

Les concentrations en hémoglobine doivent être étroitement surveillées chez l'ensemble des patients en raison du risque potentiellement accru d'accidents thromboemboliques et d'issue fatale lorsque le traitement est administré en présence de concentrations en hémoglobine supérieures à l'intervalle de concentration correspondant à l'indication utilisée.

Lors d'un traitement par époétine alfa, il est possible d'observer une augmentation de la numération plaquettaire modérée dose-dépendante, dans les limites de la normale. Celle-ci régresse avec la poursuite du traitement. En outre, une thrombocytémie supérieure aux limites de la normale a été rapportée. Il est conseillé de surveiller la numération plaquettaire à intervalles réguliers pendant les 8 premières semaines de traitement.

Toutes les autres causes d'anémie (carence en fer, folate ou vitamine B12, intoxication à l'aluminium, infection ou inflammation, pertes sanguines, hémolyse et fibrose médullaire quelle qu'en soit l'origine) doivent être évaluées et traitées avant d'initier le traitement par époétine alfa et de décider d'augmenter la posologie. Dans la plupart des cas, les concentrations en ferritine sérique chutent parallèlement à l'augmentation de l'hématocrite. Afin d'obtenir une réponse optimale au traitement par époétine alfa, il convient de s'assurer que les réserves en fer sont suffisantes et une supplémentation en fer doit être administrée si besoin (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Pour la sélection de l'option de traitement la mieux adaptée aux besoins du patient, il convient de respecter les recommandations thérapeutiques actuelles concernant la supplémentation en fer ainsi que les instructions posologiques approuvées et mentionnées dans le RCP du médicament contenant du fer :

·         pour les patients ayant une insuffisance rénale chronique, une supplémentation en fer est recommandée si les concentrations en ferritine sérique sont inférieures à 100 ng/mL.

·         pour les patients atteints d'un cancer, une supplémentation en fer est recommandée si le coefficient de saturation de transferrine est inférieur à 20 %.

·         pour les patients participant à un programme de transfusions autologues différées, une supplémentation en fer doit être administrée plusieurs semaines en amont de l'instauration du prélèvement autologue afin de constituer des réserves en fer élevées avant d'instaurer le traitement par époétine alfa, et pendant toute la durée du traitement par l'époétine alfa.

·         chez les patients devant bénéficier d'une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée, une supplémentation en fer doit être administrée pendant toute la durée du traitement par l'époétine alfa. Si possible, la supplémentation en fer doit être instaurée avant le début du traitement par l'époétine alfa afin de constituer des réserves en fer suffisantes.

Dans de très rares cas, l'apparition ou l'exacerbation d'une porphyrie a été observée chez des patients traités par époétine alfa. L'époétine alfa doit être utilisée avec précaution chez les patients atteints de porphyrie.

Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrose épidermique toxique (ou syndrome de Lyell), pouvant engager le pronostic vital ou être fatales ont été signalées dans le cadre de traitements à base d'époétine. Des cas plus graves ont été observés lors de l'utilisation d'époétines à longue durée d'action.

Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et faire l'objet d'une surveillance étroite des réactions cutanées. Si des signes ou symptômes évoquant l'une de ces réactions apparaissent, Binocrit doit être arrêté immédiatement et un traitement de substitution doit être envisagé.

Si le patient a développé une réaction cutanée sévère telle que le SSJ ou la nécrose épidermique toxique (ou syndrome de Lyell) en raison de l'utilisation de Binocrit, il ne faut jamais réintroduire un traitement à base de Binocrit chez ce patient.

Érythroblastopénies

Des érythroblastopénies avec anticorps ont été rapportées après plusieurs mois ou années de traitement par époétine alfa. Des cas ont également été rapportés lors de l'utilisation concomitante d'ESA chez des patients atteints d'hépatite virale C traités par interféron et ribavirine. L'époétine alfa n'a pas été approuvée dans le cadre de la prise en charge de l'anémie associée à l'hépatite virale C.

Chez les patients présentant une perte soudaine d'efficacité définie par une baisse de l'hémoglobine (de 1 à 2 g/dL ou 0,62 à 1,25 mmol/L par mois), avec augmentation des besoins transfusionnels, une numération des réticulocytes devra être réalisée et les causes habituelles de non-réponse (par exemple carence en fer, folates ou vitamine B12, intoxication à l'aluminium, infection ou inflammation, pertes sanguines, hémolyse et fibrose médullaire quelle qu'en soit l'origine) devront être recherchées.

L'apparition d'une diminution paradoxale de la concentration en hémoglobine et d'une anémie sévère associée à de faibles numérations des réticulocytes impose d'arrêter le traitement par époétine alfa et de rechercher des anticorps anti-érythropoïétine. Un examen de la moelle osseuse devra également être envisagé pour le diagnostic d'une éventuelle érythroblastopénie.

Aucun autre traitement par ESA ne doit être initié en raison du risque de réaction croisée.

Traitement de l'anémie symptomatique chez les patients adultes et pédiatriques en insuffisance rénalechronique

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique traités par l'époétine alfa, les concentrations en hémoglobine doivent être mesurées régulièrement jusqu'à ce qu'une concentration stable soit atteinte, et de façon périodique par la suite.

Chez les patients en insuffisance rénale chronique, la concentration en hémoglobine doit augmenter d'environ 1 g/dL (0,62 mmol/L) par mois et ne pas dépasser 2 g/dL (1,25 mmol/L) par mois afin de limiter au maximum les risques d'aggravation d'une hypertension.
Chez les patients en insuffisance rénale chronique, la concentration en hémoglobine à la dose d'entretien ne doit pas dépasser la limite supérieure de l'intervalle des concentrations en hémoglobine recommandé dans la rubrique Posologie et mode d'administration. Lors des études cliniques, un risque accru de décès et d'événements cardiovasculaires graves a été observé lorsque des ESA ont été administrés en vue d'atteindre une concentration en hémoglobine supérieur à 12 g/dL (7,5 mmol/L).

Les études cliniques contrôlées n'ont pas montré d'effets bénéfiques significatifs attribuables à l'administration des époétines lorsque la concentration en hémoglobine dépassait le niveau nécessaire au contrôle des symptômes de l'anémie et pour éviter une transfusion sanguine.

La prudence s'impose en cas d'escalade de doses de Binocrit chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique car des doses cumulées d'époétine élevées peuvent être associées à un risque accru de mortalité et d'événements graves cardiovasculaires et cérébrovasculaires. Chez les patients ayant une réponse faible de la concentration en hémoglobine aux époétines, d'autres facteurs expliquant cette faible réponse devront être considérés (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

Les patients atteints d'insuffisance rénale chronique traités par époétine alfa par voie sous-cutanée doivent faire l'objet d'une surveillance régulière de perte d'efficacité ; celle-ci est définie comme l'absence ou la diminution de la réponse au traitement par époétine alfa chez les patients qui répondaient précédemment à ce type de traitement. Ce phénomène est caractérisé par une baisse soutenue de l'hémoglobine malgré l'augmentation de la dose de l'époétine alfa (voir rubrique Effets indésirables).

Chez certains patients, lorsque l'intervalle entre les doses d'époétine alfa est plus long (supérieur à une semaine), la concentration en hémoglobine peut ne pas se maintenir à un niveau adéquat (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) et il peut être nécessaire d'augmenter la dose d'époétine alfa. La concentration en hémoglobine doit être régulièrement contrôlée.

Des thromboses du shunt se sont produites chez des patients sous hémodialyse, en particulier chez les patients ayant tendance à l'hypotension ou présentant des complications au niveau de leur fistule artérioveineuse (par ex., sténoses, anévrismes, etc.). Une révision anticipée du shunt et une prophylaxie anti-thrombotique par administration d'acide acétylsalicylique, par exemple, est recommandée chez ces patients.

Une hyperkaliémie a été observée dans des cas isolés, bien que le lien de causalité n'ait pas été établi. L'ionogramme sanguin doit être contrôlé chez les patients atteints d'une insuffisance rénale chronique. En cas d'hyperkaliémie ou d'augmentation de la kaliémie, en plus du traitement approprié de l'hyperkaliémie, l'arrêt de l'administration d'époétine alfa doit être envisagé jusqu'à correction de la concentration sérique en potassium.

Lors d'un traitement par époétine alfa, l'augmentation de l'hématocrite rend souvent nécessaire d'augmenter les doses d'héparine pendant l'hémodialyse. Une obstruction du système de dialyse peut survenir si l'héparinisation n'est pas optimale.

D'après les données disponibles à ce jour, la correction de l'anémie par époétine alfa chez les patients atteints d'une insuffisance rénale et pas encore dialysés n'accélère pas l'évolution de l'insuffisance rénale.

Traitement des patients présentant une anémie induite par la chimiothérapie

Chez les patients atteints d'un cancer et traités par l'époétine alfa, les concentrations en hémoglobine doivent être mesurées régulièrement jusqu'à ce qu'elles se stabilisent, et de façon périodique par la suite.

Les époétines sont des facteurs de croissance qui stimulent essentiellement la production des globules rouges (GR). Des récepteurs à l'érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules malignes. Comme pour tout facteur de croissance, il n'est pas exclu que les époétines puissent stimuler la croissance des tumeurs. Le rôle des agents stimulant l'érythropoïèse sur la progression tumorale ou sur la réduction de la survie sans progression ne peut être exclu. Lors des études cliniques contrôlées, l'utilisation d'époétine alfa et d'autres agents stimulant l'érythropoïèse a été associée à une réduction du contrôle locorégional de la tumeur ou à un raccourcissement de la durée de survie globale :

·         réduction du contrôle locorégional chez des patients atteints de cancers de la tête et du cou traités par radiothérapie lorsque l'administration visait une concentration en hémoglobine supérieure à 14 g/dL (8,7 mmol/L) ;

·         raccourcissement de la durée de survie globale et augmentation des décès imputables à la progression de la maladie à 4 mois chez des patients atteints de cancers du sein métastatiques traités par chimiothérapie lorsque l'administration visait un intervalle de concentrations en hémoglobine de 12 à 14 g/dL (7,5 à 8,7 mmol/mL) ;

·         augmentation du risque de décès lorsque l'administration visait une concentration en hémoglobine de 12 g/dL (7,5 mmol/L) chez des patients atteints de tumeurs actives et ne recevant ni chimiothérapie ni radiothérapie. L'utilisation des ESA n'est pas indiquée chez cette population de patients ;

·         observation d'une augmentation de 9 % du risque de progression de la maladie ou de décès dans le groupe époétine alfa plus traitement de référence lors d'une analyse primaire et augmentation de 15 % du risque ne pouvant être écartée statistiquement chez des patients atteints de cancers du sein métastatiques traités par chimiothérapie lorsque l'administration visait un intervalle de concentrations en hémoglobine de 10 à 12 g/dL (6,2 à 7,5 mmol/L).

Au vu des informations ci-dessus, dans certaines situations cliniques, la transfusion sanguine doit être le traitement privilégié de l'anémie des patients atteints d'un cancer. La décision d'administrer le traitement par érythropoïétine recombinante doit être déterminée sur la base d'une évaluation du rapport bénéfice/risque prenant en compte l'avis du patient dans son contexte clinique spécifique. Les facteurs à considérer dans cette évaluation doivent inclure le type de tumeur et son stade, le degré de l'anémie, l'espérance de vie, l'environnement dans lequel le patient est traité et la préférence du patient (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Lors de l'évaluation du caractère approprié d'un traitement par époétine alfa chez les patients atteints d'un cancer et traités par chimiothérapie (patients à risque d'être transfusés), il faut tenir compte du fait que l'apparition des globules rouges suit l'administration de l'ESA avec un délai de 2 à3 semaines.

Transfusions autologues programmées chez les patients devant subir une intervention chirurgicale

Toutes les mises en garde et précautions d'emploi particulières associées aux transfusions autologues programmées, en particulier celles liées au remplissage vasculaire de routine, doivent être respectées.

Patients adultes devant bénéficier d'une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée

Les Bonnes Pratiques de gestion du sang doivent toujours être appliquées dans le contexte chirurgical.

Les patients devant bénéficier d'une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée doivent recevoir une prophylaxie anti-thrombotique appropriée, dans la mesure où des événements thromboemboliques peuvent survenir chez ces patients, particulièrement en présence d'une pathologie cardio-vasculaire sous-jacente. En outre, des précautions particulières doivent être prises chez les patients à risque de développer des thromboses veineuses profondes (TVP). De plus, chez les patients dont la concentration en hémoglobine initiale est supérieure à 13 g/dL (> 8,1 mmol/L), la possibilité que le traitement par époétine alfa soit associé à un risque accru d'événements thromboemboliques post-opératoires ne peut être exclue. En conséquence, l'époétine alfa ne doit pas être utilisée chez les patients dont la concentration en hémoglobine initiale est supérieure à 13 g/dL (> 8,1 mmol/L).

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Binocrit n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Il n'existe aucune donnée indiquant une éventuelle interaction de l'époétine alfa avec le métabolisme d'autres médicaments.

Les médicaments qui réduisent l'érythropoïèse peuvent entraîner une diminution de la réponse à l'époétine alfa.

Étant donné que la ciclosporine se lie aux GR, une interaction médicamenteuse demeure possible. Si l'époétine alfa est administrée en association avec la ciclosporine, les concentrations sanguines en ciclosporine doivent être surveillées et la dose de ciclosporine ajustée en fonction de l'augmentation de l'hématocrite.

Il n'existe aucune donnée indiquant une interaction entre le facteur de croissance des granulocytes (G-CSF) ou le facteur de croissance des granulocytes et macrophages (GM-CSF) etl'époétine alfa en ce qui concerne la différentiation ou la prolifération hématologique des échantillons de biopsies tumorales in vitro.

Chez les patientes adultes atteintes d'un cancer du sein métastatique, l'administration concomitante de 40 000 UI/mL d'époétine alfa par voie sous-cutanée et de 6 mg/kg de trastuzumab n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du trastuzumab.