ENDOVELA Gé 2 mg cp

Grossesse

Les données sur l'utilisation du diénogest chez la femme enceinte sont limitées.

Les études effectuées chez l'animal n'ont mis en évidence aucune toxicité directe ou indirecte sur les fonctions de la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

ENDOVELA ne doit pas être administré chez la femme enceinte car il n'est pas nécessaire de traiter l'endométriose pendant la grossesse.

Allaitement

ENDOVELA n'est pas recommandé pendant l'allaitement.

On ne sait pas si le diénogest est excrété dans le lait maternel. Les données chez l'animal ont montré une excrétion du diénogest dans le lait maternel de la rate.

La décision d'interrompre l'allaitement ou de s'abstenir du traitement par ENDOVELA doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la patiente.

Fertilité

D'après les données disponibles, l'ovulation est inhibée chez la majorité des patientes pendant le traitement par le diénogest. ENDOVELA n'est toutefois pas un contraceptif.

Si une contraception est nécessaire, une méthode non hormonale devra être utilisée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

D'après les données disponibles, le cycle menstruel revient à la normale dans les 2 mois suivant l'arrêt du traitement par ENDOVELA.

Mises en garde

ENDOVELA étant une préparation exclusivement progestative, on peut présumer que les mises en garde spéciales et précautions d'emploi des autres préparations exclusivement progestatives sont également valables lors de l'utilisation de ENDOVELA, bien que toutes les mises en garde et précautions suivantes ne soient pas basées sur des observations effectuées lors des études cliniques portant sur le diénogest.

Si l'une des affections/l'un des facteurs de risque mentionnés ci‑dessous est présent ou s'aggrave, une analyse individuelle du rapport bénéfice/risque doit être réalisée avant de commencer ou de poursuivre le traitement par ENDOVELA.

Saignements utérins graves

L'utilisation de ENDOVELA peut aggraver les saignements utérins, par exemple chez les femmes atteintes d'adénomyose utérine ou de fibromyome utérin. Les saignements, lorsqu'ils sont abondants et ininterrompus, peuvent entraîner une anémie (parfois sévère). En cas d'anémie, l'arrêt du traitement par ENDOVELA doit être envisagé.

Perturbations du cycle menstruel

La plupart des patientes traitées par le diénogest connaissent des perturbations de leur cycle menstruel (voir rubrique Effets indésirables).

Troubles circulatoires

Les études épidémiologiques n'ont mis en évidence que peu d'éléments corroborant une association entre les préparations exclusivement progestatives et l'augmentation du risque d'infarctus du myocarde ou de thromboembolie cérébrale. Le risque d'accident cardiovasculaire et cérébral semble plutôt lié à l'âge, à l'hypertension et au tabagisme. Chez les femmes hypertendues, les préparations exclusivement progestatives peuvent augmenter légèrement le risque d'AVC.

Certaines études indiquent une légère augmentation, mais non statistiquement significative, du risque de thromboembolie veineuse (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) associée à l'utilisation des préparations exclusivement progestatives.

Les facteurs de risque généralement reconnus de la thromboembolie veineuse (TEV) sont notamment les antécédents personnels ou familiaux (TEV chez la fratrie ou chez un parent à un âge relativement précoce), l'âge, l'obésité, une immobilisation prolongée, les interventions chirurgicales lourdes ou les traumatismes majeurs. En cas d'immobilisation prolongée, il est conseillé de suspendre l'utilisation de ENDOVELA (au moins quatre semaines à l'avance en cas d'opération programmée) et de ne reprendre le traitement que deux semaines après la récupération complète de la mobilité.

L'augmentation du risque thromboembolique lors du post-partum doit être prise en compte.

Le traitement doit être interrompu en cas d'apparition de symptômes ou en cas de suspicion d'un accident thrombotique artériel ou veineux.

Tumeurs

Une méta‑analyse portant sur 54 études épidémiologiques a conclu qu'il existe une légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez les femmes utilisant des contraceptifs oraux, principalement des œstroprogestatifs. Cette majoration du risque disparaît progressivement au cours des 10 ans qui suivent l'arrêt des contraceptifs oraux combinés (COC). Le cancer du sein étant rare chez la femme de moins de 40 ans, le nombre plus élevé de cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices actuelles et récentes de COC reste faible par rapport au risque global de cancer du sein. Le risque de cancer du sein chez les utilisatrices de préparations exclusivement progestatives pourrait être d'amplitude similaire à celui associé aux pilules œstroprogestatives. Cependant, dans le cas des préparations exclusivement progestatives, les données portent sur une population d'utilisatrices beaucoup plus réduite et sont donc moins concluantes que celles concernant les COC. Ces études ne permettent pas d'établir une relation de causalité. L'augmentation du risque observée peut s'expliquer par un diagnostic plus précoce du cancer du sein chez les utilisatrices de contraceptifs oraux, par les effets biologiques de ces pilules ou par l'association des deux. Chez les utilisatrices de contraceptifs oraux, les cancers du sein ont tendance à être diagnostiqués à un stade clinique moins avancé que ceux diagnostiqués chez les femmes n'ayant jamais utilisé de pilule contraceptive.

Dans de rares cas, des tumeurs hépatiques bénignes et, plus rarement encore, des tumeurs hépatiques malignes ont été rapportées chez des utilisatrices de substances hormonales telles que celle contenue dans ENDOVELA. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont entraîné des hémorragies intra‑abdominales mettant en jeu le pronostic vital. L'éventualité d'une tumeur hépatique doit être envisagée lors du diagnostic différentiel si une douleur sévère dans la partie supérieure de l'abdomen, une augmentation du volume hépatique ou des signes d'hémorragie intra‑abdominale sont observés chez une utilisatrice de ENDOVELA.

Ostéoporose

Modifications de la Densité Minérale Osseuse (DMO).

L'utilisation de diénogest chez les adolescentes (de 12 à < 18 ans) sur une période de traitement de 12 mois a été associée à une diminution de la Densité Minérale Osseuse (DMO) du rachis lombaire (L2-L4). La variation relative moyenne de la DMO entre la valeur de base à l'initiation du traitement et la fin du traitement était de -1,2 %, avec des variations comprises entre -6 % et 5 % (IC 95 % : -1,70 % et -0,78 %, n = 103). Dans un sous-groupe présentant une diminution de la DMO, une mesure répétée 6 mois après la fin du traitement a montré une tendance au rétablissement (variation moyenne par rapport à la valeur de base à l'initiation du traitement : -2,3 % à la fin du traitement et -0,6 % 6 mois après la fin du traitement avec des variations comprises entre -9 % et 6 % (IC 95 % : -1,20 % et 0,06 % (n = 60)).

Une diminution de la DMO est particulièrement préoccupante pendant l'adolescence et au début de l'âge adulte, s'agissant d'une période critique de la croissance osseuse. On ignore si une diminution de la DMO dans cette population réduit le pic de masse osseuse et augmente le risque de fracture dans la vie future (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

Chez les patientes présentant un risque accru d'ostéoporose, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué avant d'instaurer le traitement par ENDOVELA car celui-ci entraîne une diminution modérée des taux d'estrogènes endogènes (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Un apport adéquat en calcium et en vitamine D, issu de l'alimentation ou de compléments alimentaires, est important pour la santé des os chez les femmes de tous âges.

Autres pathologies

Les patientes ayant des antécédents de dépression doivent être étroitement surveillées et le traitement doit être interrompu en cas de réapparition d'une dépression grave.

Le diénogest ne semble généralement pas avoir d'incidence sur la pression artérielle des femmes normotendues. Cependant, si une hypertension durable et cliniquement significative survient lors de l'utilisation de ENDOVELA, il est conseillé d'interrompre le traitement par ENDOVELA et de traiter l'hypertension.

L'arrêt du traitement par ENDOVELA est également requis en cas de réapparition d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit survenu initialement lors de la grossesse ou de l'utilisation antérieure de stéroïdes sexuels.

Le diénogest peut avoir un léger effet sur l'insulinorésistance périphérique et la tolérance au glucose. Les femmes diabétiques, en particulier celles ayant des antécédents de diabète gestationnel, doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement par ENDOVELA.

L'apparition occasionnelle de chloasma est possible, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes présentant une tendance au chloasma doivent éviter de s'exposer au soleil ou aux ultraviolets pendant la prise de ENDOVELA.

Le risque de grossesse extra‑utérine est plus important chez les utilisatrices de préparations exclusivement progestatives que chez les utilisatrices de pilules œstroprogestatives. Par conséquent, en cas d'antécédents de grossesse extra‑utérine ou de dysfonctionnement des trompes, la décision d'utiliser ENDOVELA ne doit être prise qu'après évaluation attentive du rapport bénéfice/risque.

Des follicules ovariens persistants (souvent appelés « kystes ovariens fonctionnels ») peuvent apparaître pendant l'utilisation de ENDOVELA. Ces follicules sont le plus souvent asymptomatiques, mais certains peuvent être accompagnés de douleurs pelviennes.

Lactose

Chaque comprimé de ENDOVELA contient 60,9 mg de lactose monohydraté. Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été observé chez les utilisatrices de produits contenant du diénogest.

Remarque : les résumés des caractéristiques du produit des médicaments co-administrés doivent être consultés afin d'identifier les interactions potentielles.

Effets des autres médicaments sur ENDOVELA

Les progestatifs, dont le diénogest, sont métabolisés principalement par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) localisé dans la muqueuse intestinale ainsi que dans le foie. Les inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 peuvent donc altérer le métabolisme des progestatifs.

L'augmentation de la clairance des hormones sexuelles due à l'induction enzymatique peut réduire l'effet thérapeutique de ENDOVELA et entraîner des effets indésirables, comme des perturbations du profil des saignements utérins.

La réduction de la clairance des hormones sexuelles due à l'inhibition enzymatique peut augmenter l'exposition au diénogest et entraîner des effets indésirables.

Substances augmentant la clairance des hormones sexuelles (diminution de l'efficacité par induction enzymatique), par exemple :

Phénytoïne, barbituriques, primidone, carbamazépine, rifampicine et, éventuellement, oxcarbazépine, topiramate, felbamate, griséofulvine et produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours de traitement. L'induction enzymatique maximale est généralement observée au bout de quelques semaines. Après l'arrêt du traitement, l'induction enzymatique peut se prolonger pendant 4 semaines environ.

Les effets de la rifampicine, un inducteur du CYP 3A4, ont été étudiés chez des femmes ménopausées saines. L'administration concomitante de rifampicine a engendré des réductions significatives des concentrations à l'état d'équilibre et de l'exposition systémique au diénogest et à l'estradiol. Les expositions systémiques au diénogest et à l'estradiol à l'état d'équilibre, telles que mesurées par l'ASC (0‑24 h), ont été réduites respectivement de 83 % et 44 %.

Substances ayant des effets variables sur la clairance des hormones sexuelles

Lorsqu'elles sont co-administrées avec les hormones sexuelles, de nombreuses associations d'inhibiteurs de la protéase du VIH et d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, y compris les associations avec les inhibiteurs du VHC, peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques du progestatif. L'effet net de ces modifications peut être cliniquement significatif dans certains cas.

Substances diminuant la clairance des hormones sexuelles (inhibiteurs enzymatiques)

Le diénogest est un substrat du cytochrome P450 (CYP) 3A4.

La pertinence clinique d'interactions potentielles avec des inhibiteurs enzymatiques n'est pas connue.

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut augmenter les concentrations plasmatiques du diénogest.

L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entrainé une augmentation de l'ASC (0-24h) d'un facteur 2,9 à l'état d'équilibre pour le diénogest. L'administration concomitante d'érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entrainé une augmentation de l'ASC (0-24h) d'un facteur 1,6 à l'état d'équilibre pour le diénogest.

Effets du diénogest 2 mg sur les autres médicaments

Sur la base des études d'inhibition in vitro, une interaction cliniquement pertinente du diénogest avec le métabolisme cytochrome P450-dépendant des autres médicaments est improbable.

Interactions avec les aliments

L'absorption d'un repas standard à forte teneur lipidique n'a pas modifié la biodisponibilité du diénogest 2 mg.

Examens biologiques

L'utilisation de progestatifs peut influencer les résultats de certains examens biologiques, notamment les paramètres biochimiques d'évaluation de la fonction hépatique, thyroïdienne, surrénale ou rénale, les concentrations plasmatiques des protéines (de transport) (par exemple : la corticosteroid-binding globulin [CBG] et les fractions lipidiques/lipoprotéiques), les paramètres du métabolisme glucidique et les paramètres de coagulation et de fibrinolyse. Les modifications demeurent généralement dans les limites de la normale.