EZETIMIB SIMVASTATINE BIOGARAN 10 mg/40 mg cp

Grossesse

L'athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l'arrêt des médicaments hypolipidémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire.

Ezétimibe/simvastatine

EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN est contre-indiqué pendant la grossesse. Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation d'ézétimibe/simvastatine pendant la grossesse. Les études animales sur l'utilisation de l'association ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Simvastatine

La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n'a été menée chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase. Toutefois, lors de l'analyse d'environ 200 grossesses suivies de façon prospective exposées au cours du premier trimestre à la simvastatine ou à un autre inhibiteur de la HMG‑CoA réductase étroitement apparenté, l'incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population générale. Le nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation ≥ à 2,5 fois des anomalies congénitales par rapport à l'incidence de base.

Bien qu'il n'y ait aucune preuve que l'incidence des anomalies congénitales dans la descendance des patients prenant la simvastatine ou un autre inhibiteur de la HMG‑CoA réductase étroitement apparenté diffère de celle observée dans la population générale, le traitement de la mère par la simvastatine peut réduire les taux foetaux de mévalonate qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. Pour cette raison, EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, chez la femme souhaitant le devenir ou pensant l'être. Le traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN doit être interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à ce qu'il ait été établi que la femme n'est pas enceinte (voir rubrique Contre-indications).

Ezétimibe

Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation de l'ézétimibe pendant la grossesse.

Allaitement

EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN est contre-indiqué pendant l'allaitement. Des études réalisées chez le rat ont montré que l'ézétimibe est sécrété dans le lait maternel. Aucune donnée n'existe sur la sécrétion des substances actives de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN dans le lait maternel chez la femme (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Ezétimibe

Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'effet de l'ézétimibe sur la fertilité humaine. L'ézétimibe n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Simvastatine

Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'effet de la simvastatine sur la fertilité humaine. La simvastatine n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâle et femelle (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Myopathie/Rhabdomyolyse

Depuis la mise sur le marché de l'ézétimibe, des cas d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients qui ont présenté une rhabdomyolyse prenaient également une statine en association. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarement rapportés avec l'ézétimibe en monothérapie, ou lorsque l'ézétimibe était associé à d'autres agents connus comme étant liés à un risque accru de rhabdomyolyse.

EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN contient de la simvastatine. La simvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, entraîne parfois des atteintes musculaires se traduisant par une douleur musculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine phosphokinase (CPK) supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L'atteinte musculaire se traduit parfois par une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie. De très rares décès sont survenus. Le risque d'atteinte musculaire est majoré par une augmentation plasmatique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase (par exemple des taux plasmatiques élevés de simvastatine et de simvastatine acide), pouvant être dû en partie à des médicaments qui interagissent avec le métabolisme de la simvastatine et/ou les transporteurs (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse dépend de la dose de simvastatine. Dans une base de données d'essais cliniques, 41 413 patients ont été traités par la simvastatine. 24 747 patients (soit environ 60 %) ont participé à des études avec un suivi moyen d'au moins 4 ans (médiane). L'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 0,03 % avec 20 mg/jour, de 0,08 % avec 40 mg/jour et de 0,61 % avec 80 mg/jour. Durant ces essais, les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments pouvant donner des interactions n'ont pas été autorisés.

Dans une étude clinique, réalisée chez des patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde, traités par 80 mg/jour de simvastatine (suivi moyen de 6,7 ans), l'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 1,0 % chez les patients recevant 80 mg/jour de simvastatine par rapport à 0,02 % chez les patients recevant 20 mg/jour de simvastatine. Environ la moitié de ces atteintes musculaires ont été observées pendant la première année de traitement. L'incidence d'atteinte musculaire observée chaque année suivante a été environ de 0,1 % (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Le risque d'atteinte musculaire est accru chez les patients traités par ézétimibe/simvastatine 10 mg/80 mg, comparé à ceux traités par d'autres statines et dont l'efficacité hypocholestérolémiante sur le cholestérol LDL est similaire. Par conséquent, la dose d'ézétimibe/simvastatine 10 mg/80 mg ne doit être utilisée que chez les patients ayant une hypercholestérolémie sévère et à haut risque de complications cardiovasculaires et qui n'ont pas atteint les résultats espérés à des doses moins élevées et pour lesquels le bénéfice escompté dépasse le risque potentiel.

Les patients sous ézétimibe/simvastatine 10 mg/80 mg, nécessitant un autre médicament, avec lequel il existe une interaction devront recevoir une dose inférieure d'ézétimibe/simvastatine ou passer à un traitement par une autre statine ayant un risque moindre d'interaction (voir ci-dessous Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquées par des interactions médicamenteuses et les rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Dans l'étude randomisée IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial), 18 144 patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA ont reçu soit ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg par jour (n = 9 067), soit simvastatine 40 mg par jour (n = 9 077). Au cours d'un suivi médian de 6,0 ans, l'incidence des myopathies a été de 0,2 % pour ézétimibe/simvastatine et de 0,1 % pour simvastatine, les myopathies étant définies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN ou avec deux résultats consécutifs de CPK ≥ 5 et < 10 x LSN. L'incidence des rhabdomyolyses a été de 0,1 % avec ézétimibe/simvastatine et de 0,2 % avec la simvastatine, la rhabdomyolyse étant définie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN et une atteinte rénale prouvée, ou avec des CPK ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN à deux reprises consécutives avec une atteinte rénale prouvée ou avec des CPK sériques ≥ 10 000 UI/L sans atteinte rénale prouvée (voir rubrique Effets indésirables).

Dans une étude clinique randomisée, plus de 9 000 patients insuffisants rénaux chroniques ont reçu ézétimibe/simvastatine 10 mg/20 mg 1 fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) (suivi de 4,9 années [médiane]), l'incidence d'atteinte musculaire était de 0,2 % pour ézétimibe/simvastatine et de 0,1 % pour le placebo (voir rubrique Effets indésirables).

Dans une étude clinique durant laquelle les patients présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire ont été traités avec 40 mg/jour de simvastatine (suivi médian 3,9 ans), l'incidence des myopathies était approximativement de 0,05 % chez les patients non-chinois (n = 7 367) comparée à 0,24 % chez les patients chinois (n = 5 468). Etant donné que toute la population asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise, la prudence doit être de mise en prescrivant ézétimibe/simvastatine aux patients asiatiques et la dose nécessaire la plus faible devra être utilisée.

Fonction réduite des protéines de transport

Une fonction réduite des protéines de transport hépatiques OATP peut augmenter l'exposition systémique à la simvastatine acide et augmenter le risque de myopathie et de rhabdomyolyse. Une fonction réduite peut être due à une inhibition liée à une interaction médicamenteuse (par exemple avec la ciclosporine) ou survenir chez les patients porteurs du génotype SLCO1B1 c.521T > C.

Les patients porteurs de l'allèle du gène SLCO1B1 (c.521T > C) codant une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue à la simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque de myopathie liée à une forte dose (80 mg) de simvastatine est d'environ 1 % en général, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, les porteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec une dose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15 % sur un an, contre un risque de 1,5 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Le risque correspondant est de 0,3 % chez les patients présentant le génotype le plus courant (TT) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). S'il est connu, le génotype correspondant à la présence de l'allèle C devrait être considéré dans l'évaluation du bénéfice/risque du patient avant de prescrire une dose de 80 mg de simvastatine et les doses élevées devraient être évitées chez les porteurs du génotype CC. Cependant, l'absence de ce gène, une fois le génotype établi, n'exclut pas la survenue d'une myopathie.

Dosage de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de toute autre cause possible d'élévation de CPK car cela en rendrait l'interprétation difficile. Si le taux de CPK à l'état basal est significativement élevé par rapport à la normale (˃ 5 x LSN), il doit être contrôlé dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats.

Avant le traitement

Tous les patients débutant un traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN ou ceux dont l'augmentation de la posologie est en cours doivent être informés du risque d'atteinte musculaire et de la nécessité de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire.

Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des facteurs prédisposant à la survenue d'une rhabdomyolyse. Afin d'établir une valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avant d'initier un traitement dans les situations suivantes :

·         patients âgés (≥ 65 ans) ;

·         population féminine ;

·         insuffisance rénale ;

·         hypothyroïdie non contrôlée ;

·         antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire héréditaire ;

·         antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate ;

·         abus d'alcool.

Dans de telles situations, le risque du traitement doit être pris en compte par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique est recommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec un fibrate ou une statine, le traitement avec un médicament contenant une statine (tel que EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN) ne sera initié qu'avec prudence. Si la valeur basale de CPK est significativement élevée (˃ 5 x LSN), le traitement ne devra pas être initié.

Pendant le traitement

La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patient traité par EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN, impose de mesurer la CPK. Si, en l'absence d'effort intensif, la valeur est significativement élevée (˃ 5 x LSN), le traitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est < 5 x LSN, l'arrêt du traitement peut être envisagé. Si une atteinte musculaire est suspectée pour une toute autre raison, le traitement doit être arrêté.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto‑immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par la statine (voir rubrique Effets indésirables).

Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, une réintroduction de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN ou l'introduction d'une autre statine peut être envisagée à la posologie la plus faible et sous surveillance étroite.

Un taux plus élevé de myopathie a été observé chez les patients dont la posologie a été augmentée à 80 mg de simvastatine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Des analyses régulières des CPK sont recommandées afin de pouvoir identifier les atteintes musculaires infra-cliniques. Cependant, il n'est pas certain que ce type de suivi puisse prévenir les atteintes musculaires.

Le traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN doit être transitoirement interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale majeure programmée et lors de la survenue d'un épisode médical ou chirurgical majeur.

Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquée par des interactions médicamenteuses (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significativement augmenté en cas d'utilisation concomitante de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH (tel que le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir la néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat), ainsi que la ciclosporine, le danazol et le gemfibrozil. L'utilisation de ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

En raison de la présence de simvastatine dans EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN, le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également accru lors de l'utilisation concomitante d'autres fibrates, de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour), d'amiodarone, d'amlodipine, de vérapamil ou de diltiazem avec certaines doses de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Le risque d'atteinte musculaire y compris la rhabdomyolyse peut être accru lors de l'utilisation concomitante de l'acide fusidique et de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN. Ce risque peut être augmenté en cas d'utilisation concomitante de lomitapide avec EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN chez les patients présentant une HFHo (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l'utilisation concomitante de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN et d'itraconazole, de kétoconazole, de posaconazole, de voriconazole, d'inhibiteurs de protéase du VIH (tel que le nelfinavir), de bocéprévir, de télaprévir, d'érythromycine, de clarithromycine, de télithromycine, de néfazodone et de médicaments contenant du cobicistat est contre-indiquée (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si le traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de l'ASC) s'avère indispensable, la prise de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN doit être interrompue (et l'utilisation d'une autre statine doit être envisagée) pendant la durée du traitement. L'association de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil, diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La prise simultanée de jus de pamplemousse et de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN doit être évitée.

La simvastatine ne doit pas être administrée simultanément à l'acide fusidique sous forme systémique, ni dans les 7 jours suivant l'arrêt d'un traitement par acide fusidique. Chez les patients où l'utilisation d'acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant de l'acide fusidique et une statine en association (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Il doit être recommandé au patient de prendre immédiatement un avis médical s'il éprouve des symptômes de faiblesse, douleur ou fragilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles, où une prolongation du traitement par l'acide fusidique par voie systémique est nécessaire, par exemple, pour le traitement d'infections graves, la co‑administration de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN et d'acide fusidique doit être considérée au cas par cas et sous surveillance médicale attentive.

L'utilisation concomitante de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN à des posologies > 10 mg/20 mg par jour et de niacine à des doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) doit être évitée à moins que le bénéfice clinique attendu ne l'emporte sur le risque majoré d'atteinte musculaire (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour), de rares cas d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse ont été observés. Chacun de ces médicaments pris séparément, peut entraîner des atteintes musculaires.

Lors d'une étude clinique (suivi médian 3,9 ans) incluant des patients présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire avec des taux de LDL-cholestérol bien contrôlés par 40 mg/jour de simvastatine avec ou sans ézétimibe 10 mg, il n'y a eu aucun bénéfice supplémentaire sur les évènements cardiovasculaires consécutif à l'ajout de la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour). Par conséquent, le rapport bénéfice/risque de l'association de la simvastatine avec la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) ou avec des produits contenant de la niacine (acide nicotinique) doit être soigneusement évalué par le prescripteur. Les signes et symptômes de douleurs musculaires, de sensibilité ou faiblesse musculaires, devront être étroitement surveillés particulièrement pendant les premiers mois de traitement, et lorsque la posologie de l'un ou l'autre des médicaments est augmentée.

De plus, dans cette étude, l'incidence des myopathies était approximativement de 0,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg de simvastatine ou par ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg, comparée à 1,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg de simvastatine ou par ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg et l'association acide nicotinique à libération modifiée/Laropiprant 2 000 mg/40 mg. Etant donné que la seule population asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise, et que l'incidence des myopathies est plus élevée chez les patients chinois comparée aux patients non-chinois, la co‑administration de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN avec des doses hypolipidémiantes de niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g/jour) n'est pas recommandée chez les patients asiatiques.

L'acipimox possède une structure proche de celle de l'acide nicotinique. Bien que l'acipimox n'ait pas été étudié, le risque de toxicité musculaire peut être similaire à celui de l'acide nicotinique.

L'utilisation concomitante de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN à des posologies > 10 mg/20 mg par jour et d'amiodarone, d'amlodipine, de vérapamil ou de diltiazem doit être évitée. Chez les patients présentant une HFHo l'utilisation concomitante d'ézétimibe/simvastatine à des posologies > 10 mg/40 mg par jour avec du lomitapide doit être évitée (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4, à des doses thérapeutiques de façon concomitante avec EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN, en particulier les fortes doses de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN, ont un risque accru d'atteinte musculaire. En cas de co-administration de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN et d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 (agents multipliant par 2 à 5 l'ASC), un ajustement de la posologie de la simvastatine peut être nécessaire. Pour certains inhibiteurs modérés du CYP3A4, par exemple le diltiazem, une dose maximale de 10 mg/20 mg de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN est recommandée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

La simvastatine est un substrat du transporteur d'efflux de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (tels que elbasvir et grazoprévir) peut entrainer une augmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine et un risque accru de myopathie ; par conséquent, un ajustement posologique de la simvastatine doit être envisagé en fonction de la dose prescrite.

L'administration concomitante d'elbasvir et de grazoprévir avec la simvastatine n'a pas été étudiée ; cependant, la dose de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg par jour chez les patients recevant de façon concomitante des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'efficacité et la sécurité d'emploi d'ézétimibe/simvastatine administré en association avec des fibrates n'ont pas été étudiées. Il y a une augmentation du risque d'atteinte musculaire quand la simvastatine est administrée simultanément avec les fibrates (notamment le gemfibrozil). Par conséquent, l'utilisation concomitante du gemfibrozil et de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications) et l'utilisation concomitante avec les autres fibrates n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Daptomycine

Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels que simvastatine et ézétimibe/simvastatine) avec la daptomycine. La prudence est recommandée lors de la prescription d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase avec la daptomycine, car l'un ou l'autre de ces médicaments peut entrainer une myopathie et/ou une rhabdomyolyse lorsqu'ils sont administrés seuls. Un arrêt temporaire de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN doit être envisagé chez les patients traités par la daptomycine à moins que les avantages d'une administration concomitante prévalent sur les risques. Consulter les informations de prescription de la daptomycine pour obtenir plus d'informations sur cette interaction potentielle avec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels que simvastatine et ézétimibe/simvastatine) et pour plus de conseils sur la surveillance (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Myasthénie

Dans quelques cas, il a été rapporté que les statines induisaient de novo ou aggravaient une myasthénie préexistante ou une myasthénie oculaire (voir rubrique Effets indésirables). EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN doit être arrêté en cas d'aggravation des symptômes. Des récurrences ont été rapportées lorsque la même statine ou une statine différente a été (ré)administrée.

Enzymes hépatiques

Dans les études cliniques, des élévations consécutives des transaminases sériques (> 3 x LSN) sont survenues chez des patients recevant de l'ézétimibe et de la simvastatine (voir rubrique Effets indésirables).

Dans l'étude randomisée IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial), 18 144 patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA ont reçu soit ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg une fois par jour (n = 9 067), soit simvastatine 40 mg par jour (n = 9 077).

Au cours d'un suivi médian de 6,0 ans, l'incidence des élévations consécutives des transaminases sériques (≥ 3 x LSN) a été de 2,5 % avec ézétimibe/simvastatine et de 2,3 % avec la simvastatine (voir rubrique Effets indésirables).

Dans une étude clinique randomisée, plus de 9 000 patients insuffisants rénaux chroniques ont reçu ézétimibe/simvastatine 10 mg/20 mg 1 fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) (suivi de 4,9 années [médiane]), l'incidence des élévations consécutives des transaminases sériques (> 3 x LSN) était de 0,7 % pour ézétimibe/simvastatine et 0,6 % pour le placebo (voir rubrique Effets indésirables).

Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement par ézétimibe/simvastatine, puis ensuite si cela s'avère nécessaire cliniquement. Chez les patients dont la posologie est augmentée à 10 mg/80 mg par jour, des tests supplémentaires doivent être pratiqués avant l'ajustement posologique, 3 mois après l'ajustement à 10 mg/80 mg par jour, puis périodiquement ensuite (par exemple, 2 fois par an) pendant la première année du traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients dont les transaminases augmentent ; chez ces patients, les dosages doivent être répétés rapidement puis effectués plus fréquemment par la suite. Si une élévation des transaminases persiste, en particulier au-delà de 3 x LSN, le traitement devra être interrompu. A noter que les ALAT peuvent émaner des muscles, par conséquent une augmentation des ALAT et des CK peuvent être le signe d'une atteinte musculaire (voir ci‑dessus Myopathie/Rhabdomyolyse).

Depuis la mise sur le marché, de rares cas d'insuffisance hépatique fatals et non fatals ont été rapportés chez des patients prenant des statines, incluant la simvastatine. Si des lésions hépatiques graves avec des symptômes cliniques et/ou une hyperbilirubinémie ou une jaunisse surviennent pendant le traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN, arrêter rapidement le traitement. Si aucune autre cause n'est trouvée, ne pas recommencer le traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN.

EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN doit être utilisé avec précaution chez les patients consommant d'importantes quantités d'alcool.

Insuffisance hépatique

Chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe n'étant pas connus, EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN n'est pas recommandé (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines, en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risque élevé de survenue d'un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant l'instauration d'un traitement antidiabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par conséquent, ne doit pas être un motif d'arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire l'objet d'une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.

Population pédiatrique

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ézétimibe, co-administré avec de la simvastatine, ont été évaluées chez des adolescents (stade II ou plus de l'échelle de Tanner) et chez des adolescentes (1 an au moins après l'apparition des premières règles) dans un essai clinique contrôlé, mené chez des patients âgés de 10 à 17 ans, ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote.

Dans cette étude contrôlée, aucun effet n'a été décelé sur la croissance ou la maturité sexuelle des adolescents garçons ou filles, ni sur la durée du cycle menstruel des filles. Cependant, les effets de l'ézétimibe sur la croissance ou la maturité sexuelle n'ont pas été étudiés au-delà de 33 semaines de traitement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe co-administré à des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour n'ont pas été étudiées chez des patients âgés de 10 à 17 ans.

L'ézétimibe n'a pas été étudié chez des patients de moins de 10 ans ou chez des filles avant l'apparition des premières règles, (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

L'efficacité à long-terme du traitement par l'ézétimibe, chez des patients de moins de 17 ans pour réduire la morbi-mortalité à l'âge adulte, n'a pas été étudiée.

Fibrates

L'efficacité et la sécurité d'emploi de cette association n'ont pas été établies (voir ci-dessus et rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Anticoagulants

Si EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN est associé à la warfarine ou à un autre anticoagulant anti‑vitamine K ou à la fluindione, le temps de prothrombine exprimé en INR doit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique Effets indésirables). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive, et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Excipients

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été rapportés.

De nombreux mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentielles avec les inhibiteurs de la HMG CoA réductase. Des médicaments ou produits à base de plantes qui inhibent certains enzymes (par exemple le CYP3A4) et/ou transporteurs (par exemple l'OATP1B) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de simvastatine et simvastatine acide et entraîner un risque accru de myopathie/rhabdomyolyse.

Consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit de tous les autres médicaments co‑administrés pour obtenir plus d'informations sur leurs interactions potentielles avec la simvastatine et/ou les modifications potentielles enzymatiques ou des transporteurs, ainsi que sur les ajustements possibles de la posologie et du schéma thérapeutique.

Interactions pharmacodynamiques

Interactions avec des hypolipidémiants pouvant provoquer des atteintes musculaires lorsqu'ils sont administrés seuls

Le risque d'atteinte musculaire, y compris de rhabdomyolyse, est accru en cas d'administration concomitante de simvastatine et de fibrates. De plus, il existe une interaction pharmacocinétique de la simvastatine avec le gemfibrozil entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine (voir ci-dessous Interactions pharmacocinétiques et rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

En cas d'administration concomitante de simvastatine et de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour), de rares cas d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse ont été observés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les fibrates peuvent majorer l'excrétion du cholestérol dans la bile et entraîner une lithiase biliaire. Une étude préclinique réalisée chez le chien a montré que l'ézétimibe augmentait la teneur en cholestérol de la bile vésiculaire (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Bien que la signification de ces résultats chez l'Homme ne soit pas établie, l'association de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN et de fibrates n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Interactions pharmacocinétiques

Les recommandations de prescription en cas d'interaction sont résumées dans le tableau ci‑dessous (des informations complémentaires sont données ci-après ; voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Interactions médicamenteuses liées à une augmentation du risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse

Effets d'autres médicaments sur EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN

Ezétimibe/simvastatine

+ Niacine

Dans une étude réalisée chez 15 adultes volontaires sains, l'administration simultanée d'ézétimibe/simvastatine (10 mg/20 mg par jour pendant 7 jours) et de comprimés à libération prolongée de NIASPAN (1 000 mg pendant 2 jours et 2 000 mg pendant 5 jours, après un petit‑déjeuner pauvre en graisses) a provoqué une légère augmentation des aires sous la courbe moyennes de la niacine (22 %) et de l'acide nicotinurique (19 %). Dans cette même étude, l'administration simultanée de NIASPAN a augmenté légèrement les aires sous la courbe moyennes de l'ézétimibe (9 %), de l'ézétimibe total (26 %), de la simvastatine (20 %) et de la simvastatine acide (35 %) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec des doses plus élevées de simvastatine.

Ezétimibe

+ Anti-acides

L'administration simultanée d'anti-acides diminue le taux d'absorption d'ézétimibe mais n'a aucun effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe. Cette diminution du taux d'absorption d'ézétimibe n'est pas considérée comme cliniquement significative.

+ Cholestyramine

L'administration simultanée de cholestyramine diminue d'environ 55 % l'aire sous la courbe (ASC) moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe + glycuronide d'ézétimibe). La diminution supplémentaire du LDL-Cholestérol observée liée à l'association ézétimibe/simvastatine et cholestyramine pourrait être réduite par cette interaction (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

+ Ciclosporine

Une étude réalisée chez 8 patients transplantés rénaux ayant une clairance de la créatinine ˃ 50 mL/min, recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg d'ézétimibe a montré une augmentation de l'ASC moyenne de l'ézétimibe total de 3,4 fois (2,3 à 7,9 fois) par rapport à des volontaires sains d'une autre étude (n = 17) recevant de l'ézétimibe seul. Une autre étude a montré que, chez un patient transplanté rénal ayant une insuffisance rénale sévère et recevant de la ciclosporine et de nombreux médicaments, l'exposition totale à l'ézétimibe était 12 fois supérieure à celle des témoins recevant de l'ézétimibe seul.

Dans une étude en cross-over, de deux périodes, chez douze sujets sains, l'administration quotidienne de 20 mg d'ézétimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7^ème jour a entraîné une augmentation moyenne de 15 % de l'ASC de la ciclosporine (avec une variation allant de - 10 % à + 51 %) comparée à l'administration d'une dose unique de ciclosporine. Aucune étude contrôlée de l'effet de l'association ézétimibe/ciclosporine n'a été effectuée chez les patients transplantés rénaux.

L'administration concomitante de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN et de ciclosporine est contre‑indiquée (voir rubrique Contre-indications).

+ Fibrates

L'administration simultanée de fénofibrate ou de gemfibrozil augmente les concentrations totales d'ézétimibe, respectivement d'environ 1,5 et 1,7 fois ; ces augmentations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives, l'association de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN avec le gemfibrozil est contre-indiquée et est déconseillée avec les autres fibrates (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Simvastatine

La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse par augmentation de l'activité plasmatique inhibitrice de l'HMG-CoA réductase lors d'un traitement par la simvastatine. De tels inhibiteurs comprennent l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH (tel que le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir, la néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat.

L'administration concomitante d'itraconazole a multiplié par plus de 10 l'exposition à la simvastatine acide (le métabolite actif bêta-hydroxyacide). La télithromycine a multiplié par 11 l'exposition à la simvastatine acide.

L'utilisation concomitante de la simvastatine avec l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de protéase du VIH (tel que le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat est contre-indiquée ainsi qu'avec le gemfibrozil, la ciclosporine et le danazol (voir rubrique Contre-indications).

Si un traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de l'ASC) ne peut être évité, EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN doit être interrompu pendant la durée du traitement (et l'utilisation d'une autre statine doit être envisagée). L'association de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil ou diltiazem doit être effectuée avec prudence (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

+ Ticagrélor

L'administration concomitante du ticagrélor avec la simvastatine a augmenté de 81 % la Cmax de la simvastatine et de 56 % son ASC, et elle a augmenté de 64 % la Cmax de la simvastatine acide et de 52 % son ASC, les valeurs individuelles étant multipliées par 2 à 3 dans certains cas. L'administration concomitante de ticagrélor avec des doses de simvastatine dépassant 40 mg/jour pourrait causer des effets indésirables dus à la simvastatine qu'il convient d'évaluer par rapport aux bénéfices potentiels. La simvastatine n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques du ticagrélor. L'administration concomitante de ticagrélor avec des doses de simvastatine supérieures à 40 mg n'est pas recommandée.

+ Fluconazole

De rares cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'association de simvastatine et de fluconazole (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

+ Ciclosporine

Le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de ciclosporine avec EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN ; par conséquent, l'utilisation de la ciclosporine est contre-indiquée (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Bien que le mécanisme d'action ne soit pas complètement élucidé, il a été montré que la ciclosporine augmente l'ASC des inhibiteurs de l'HMG‑CoA réductase ; l'augmentation de l'ASC de la simvastatine acide est probablement due, en partie, à l'inhibition du CYP3A4 et/ou de la protéine de transport OATP1B1.

+ Danazol

Le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de danazol avec EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN, par conséquent l'utilisation du danazol est contre‑indiquée (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

+ Gemfibrozil

Le gemfibrozil augmente l'ASC de la simvastatine acide de 1,9 fois, peut-être en raison d'une inhibition de la glucuroconjugaison et/ou de la protéine de transport OATP1B1 (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). L'administration concomitante avec le gemfibrozil est contre-indiquée.

+ Acide fusidique

Le risque de myopathie y compris une rhabdomyolyse, peut être augmenté en cas de co‑administration d'acide fusidique systémique et de statine. Le mécanisme de cette interaction (qu'il soit pharmacodynamique ou pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cette association. La co-administration de cette association peut entraîner des concentrations plasmatiques accrues des deux médicaments.

Si un traitement par l'acide fusidique systémique est nécessaire, le traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l'acide fusidique (voir également la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

+ Amiodarone

L'administration concomitante de simvastatine et d'amiodarone augmente le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Dans un essai clinique, des atteintes musculaires ont été rapportées chez 6 % des patients traités par 80 mg/jour de simvastatine et de l'amiodarone. Par conséquent, la dose de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg par jour chez les patients traités de façon concomitante par amiodarone.

+ Inhibiteurs calciques

·         Vérapamil

Le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse est accru par l'utilisation concomitante de vérapamil avec la simvastatine à la dose de 40 ou 80 mg (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Dans une étude de pharmacocinétique, l'administration concomitante de simvastatine et de vérapamil a multiplié par 2,3 l'exposition à la simvastatine acide ; ceci est probablement dû, en partie, à l'inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte du vérapamil, la posologie de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg par jour.

·         Diltiazem

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru par l'utilisation concomitante de diltiazem avec 80 mg de simvastatine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante de diltiazem avec la simvastatine a multiplié par 2,7 l'exposition à la simvastatine acide ; ceci est probablement dû à l'inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte du diltiazem, la posologie de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg par jour.

·         Amlodipine

Les patients traités de façon concomitante par amlodipine et simvastatine ont un risque accru d'atteinte musculaire. Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante d'amlodipine a multiplié par 1,6 l'exposition à la simvastatine acide. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte de l'amlodipine, la posologie de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg par jour.

+ Lomitapide

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse peut être augmenté en cas d'administration concomitante de lomitapide avec la simvastatine (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Par conséquent, chez les patients présentant une HFHo et traités de façon concomitante avec du lomitapide, la posologie de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN ne doit pas dépasser 10 mg/40 mg par jour.

+ Inhibiteurs modérés du cytochrome CYP3A4

Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4, de façon concomitante avec EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN, en particulier les fortes doses de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN, ont un risque accru d'atteinte musculaire (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

+ Inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1

La simvastatine acide est un substrat de la protéine de transport OATP1B1. L'administration concomitante d'inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1 pourrait conduire à des concentrations plasmatiques augmentées de simvastatine acide et à un risque accru de myopathie (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

+ Inhibiteurs de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP)

L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP, y compris ceux contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir, peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine et un risque accru de myopathie (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

+ Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La prise concomitante d'importantes quantités de jus de pamplemousse (plus d'1 litre/jour) et de simvastatine a multiplié par 7 l'exposition à la simvastatine acide. La prise de 240 mL de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir a également multiplié par 1,9 l'exposition à la simvastatine acide.

En cas de traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN, la prise de jus de pamplemousse doit par conséquent être évitée.

+ Colchicine

Des cas d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante de colchicine et de simvastatine chez des patients insuffisants rénaux. Une surveillance clinique étroite est recommandée chez les patients prenant cette association.

+ Rifampicine

La rifampicine étant un inducteur puissant du CYP3A4, les patients qui débutent un traitement au long cours par rifampicine (par ex. traitement de la tuberculose) peuvent avoir une perte de l'efficacité de la simvastatine. Dans une étude pharmacocinétique réalisée chez des volontaires sains, l'administration de rifampicine a diminué de 93 % l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique (ASC) de la simvastatine acide.

+ Acide nicotinique

Des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés avec la simvastatine associée avec des doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) d'acide nicotinique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

+ Daptomycine

Le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être plus élevé lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels que simvastatine et ézétimibe/simvastatine) avec la daptomycine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Effets de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Ezétimibe

Des études précliniques ont montré que l'ézétimibe n'induit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme des médicaments. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre l'ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés par les cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4, ou la N-acétyltransférase.

+ Anticoagulants

Dans une étude chez 12 volontaires sains de sexe masculin, l'administration concomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Cependant, depuis la mise sur le marché, une augmentation de l'INR a été rapportée chez des patients prenant de l'ézétimibe en association à la warfarine ou à la fluindione. Si EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN est associé à la warfarine ou à un autre anticoagulant dérivé de la coumarine (AVK), ou à la fluindione, l'INR doit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Simvastatine

La simvastatine n'exerce aucun effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, la simvastatine ne devrait pas affecter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4.

+ Anticoagulants oraux

Dans deux études cliniques, l'une chez des volontaires sains et l'autre chez des patients hypercholestérolémiques, la simvastatine 20-40 mg/jour a potentialisé modérément l'effet des AVK : le temps de prothrombine, exprimé en INR, a augmenté d'une valeur de base de 1,7 à 1,8 chez le volontaire sain et de 2,6 à 3,4 chez le patient hypercholestérolémique. De très rares cas d'élévations de l'INR ont été rapportés. Chez les patients prenant des AVK, l'INR doit être déterminé avant l'introduction de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN et assez fréquemment au début du traitement pour vérifier l'absence de modification significative de l'INR. Une fois la stabilité de l'INR documentée, les contrôles peuvent être effectués aux intervalles habituellement recommandés pour les patients sous AVK. Si la posologie de EZETIMIBE/SIMVASTATINE BIOGARAN est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par la simvastatine n'a pas été associé à des saignements ou des modifications de l'INR chez les patients ne prenant pas d'anticoagulants.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.