GENTAMICINE PANPHARMA 80 mg sol inj

Grossesse

Les indications doivent être limitées aux tableaux cliniques sévères en l'absence d'alternative. Dans le cas d'une exposition en cours de grossesse, il est souhaitable d'évaluer la fonction auditive du nouveau-né (oto-émissions).

Allaitement

L'allaitement est possible en cas de traitement par la gentamicine.

En l'absence de données, l'utilisation de Gentamicine solution injectable par voie inhalée n'est pas recommandée.

L'utilisation des aminosides doit s'inscrire dans un cadre strict de prescription (indications limitées aux infections sévères ou dues à des bactéries résistantes, schémas d'administration à respecter) et s'accompagner d'une surveillance adaptée. La prescription de la gentamicine doit répondre à cet objectif.

Le traitement par gentamicine peut provoquer la prolifération de micro-organismes résistants. Dans ce cas, un traitement approprié doit être mis en place.

Dose unique journalière

Les données sur la dose unique journalière (DUJ) montrent que cette modalité de prescription :

·         optimise les paramètres de pharmacocinétique-pharmacodynamie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques),

·         favorise la diffusion tissulaire,

·         a une efficacité clinique au moins identique à celle obtenue après une administration réparti en plusieurs injections quotidiennes,

·         est responsable de toxicités rénale et auditive comparables voire inférieures à celles observées avec d'autres modalités d'administration,

·         diminue le risque d'émergence de mutants résistants.

Insuffisance rénale

En présence d'insuffisance rénale pré-existante aiguë ou chronique, l'aminoside n'est utilisé que s'il est absolument nécessaire. Toutes les alternatives non néphrotoxiques possibles doivent être recherchées.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale, des adaptations posologiques sont requises (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Atteintes rénales et cochléo-vestibulaires

Altération de la fonction rénale

Les signes cliniques d'atteinte rénale sont : protéinurie, cylindrurie, hématurie, alogurie, augmentation des concentrations sanguines de créatinine et d'urée. Dans des cas isolés, une insuffisance rénale aiguë peut apparaître (voir rubrique Effets indésirables).

Effets sur les nerfs cochléo-vestibulaires

Une atteinte des nerfs cochléo-vestibulaires (huitième nerf crânien) où l'équilibre et l'audition sont touchées, est possible. L'atteinte vestibulaire est la plus fréquente des réactions ototoxiques. La perte de l'audition se manifeste tout d'abord par une diminution de l'acuité des sons élevés et est en général irréversible.

Les symptômes d'ototoxicité sont : étourdissement, bourdonnements/sifflements auditifs (acouphènes), vertiges et moins couramment, perte de l'audition (voir rubrique Effets indésirables).

Chez les patients en insuffisance rénale terminale, sous hémodialyse intermittente ou en dialyse péritonéale chronique, la toxicité est essentiellement auditive, le rein n'étant plus fonctionnel.

Population pédiatrique

D'après les données disponibles, les toxicités rénale et auditive demeurent rares chez les nouveau-nés et les enfants.

Facteurs de risque

Les risques de survenue de toxicités rénale et auditive augmentent pour les durées de traitement supérieures à 5-7 jours, même chez le sujet sain ; ils sont majorés chez l'insuffisant rénal. Néanmoins, une toxicité précoce peut apparaître dès les premières doses.

La toxicité rénale est indépendante de la concentration plasmatique obtenue au pic (Cmax).

Concernant les toxicités auditive et vestibulaire, aucune donnée ne montre l'existence d'une corrélation avec le niveau de concentration plasmatique obtenue au pic, même si le traitement est administré en dose unique journalière.

Les facteurs de risque principaux de néphrotoxicité (et d'ototoxicité pour certains) sont :

·         situations cliniques les plus fréquentes favorisant une hypoperfusion rénale et s'accompagnant d'une moindre élimination des aminosides

o   âge > 75 ans (altération physiologique de la fonction rénale dès 60 ans),

o   déshydratation, souvent liée à l'âge,

o   association à certains médicaments, surtout les diurétiques de l'anse (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions),

o   insuffisance ventriculaire gauche, hypovolémie, état de choc,

o   hypoalbuminémie,

o   cirrhose de grades B et C selon la classification de Child-Pugh (voir rubrique Contre-indications),

·         situations cliniques majorant le risque d'atteinte rénale

o   néphropathie préexistante ou concomitante,

o   association avec certains médicaments (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Il existe un risque accru d'ototoxicité chez les patients présentant des mutations de l'ADN mitochondrial (en particulier la substitution A par G du nucléotide 1555 dans le gène de l'ARNr 12S), même si les taux sériques d'aminoside restent dans la plage recommandée pendant le traitement. D'autres approches thérapeutiques doivent être envisagées chez ces patients.

Chez les patients présentant des antécédents maternels de mutations pertinentes ou de surdité induite par les aminosides, d'autres traitements ou des tests génétiques doivent être envisagés avant l'administration.

Troubles neuromusculaires

Etant donné que la gentamicine a des propriétés de blocage neuromusculaire, une attention particulière doit être portée chez les patients ayant une maladie neuromusculaire préexistante (par exemple maladie de Parkinson). Il est impératif d'instaurer un suivi étroit chez de tels patients (voir rubrique Effets indésirables).

Des blocages neuromusculaires et des paralysies respiratoires ont été rapportés à la suite de l'administration d'aminosides chez des patients ayant reçu des curares lors d'une anesthésie. Ces patients doivent aussi faire l'objet d'un suivi très étroit (voir rubrique Effets indésirables).

Diarrhée associée aux antibiotiques et colites pseudo-membraneuses

Des diarrhées et des colites pseudo-membraneuses liées aux antibiotiques ont été observées lors de l'utilisation concomitante de gentamicine avec d'autres antibiotiques. Ces diagnostics doivent être considérés chez tout patient qui développe une diarrhée pendant ou après le traitement. La gentamicine doit être arrêtée si une diarrhée sévère et/ou sanglante apparaît pendant le traitement et une thérapie adaptée doit être initiée. Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés (voir rubrique Effets indésirables).

Associations médicamenteuses

La prise de ce médicament doit être évitée en cas de traitement avec la polymyxine B ou la toxine botulique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par millilitre, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Aucune étude des effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.

Comme ce traitement est susceptible d'entraîner des troubles de l'équilibre, il convient d'avertir de ce risque potentiel les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines.

Médicaments néphrotoxiques

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale. Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux (tels les « ciclovirs », le foscarnet), la pentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.

Médicaments ototoxiques

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une ototoxicité propre augmente le risque d'atteinte cochléo-vestibulaire. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance de la fonction auditive. Les médicaments concernés sont représentés notamment par les antibiotiques de la famille des glycopeptides, telles que vancomycine et teicoplanine, les aminosides, les cytotoxiques tels que les organoplatines, et les diurétiques de l'anse.

Associations contre-indiquées

+ Autres aminosides en administration simultanée

Risque accru de néphrotoxicité et d'ototoxicité.

Associations déconseillées

+ Polymyxine B

Addition des effets néphrotoxiques. Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte avec une justification bactériologique indiscutable.

+ Toxine botulique

Risque d'augmentation des effets de la toxine botulique avec les aminosides (par extrapolation à partir des effets observés au cours du botulisme). Utiliser un autre antibiotique.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Céfalotine

L'augmentation de la néphrotoxicité des aminosides par la céfalotine est discutée.

Surveillance de la fonction rénale.

+ Curares

Potentialisation des curares lorsque l'antibiotique est administré par voie parentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l'agent curarisant.

Surveiller le degré de curarisation en fin d'anesthésie.

+ Diurétiques de l'anse

Augmentation des risques néphrotoxiques et ototoxiques de l'aminoside (insuffisance rénale fonctionnelle liée à la déshydratation entraînée par le diurétique).

Association possible sous contrôle de l'état d'hydratation, des fonctions rénale et cochléo-vestibulaire, des concentrations plasmatiques de l'aminoside.

Associations à prendre en compte

+ Autres aminosides en administration successive

Prendre en compte le risque d'ototoxicité cumulative.

+ Amphotéricine B administrée par voie IV

Risque accru de néphrotoxicité.

+ Ciclosporine

Augmentation de la créatininémie plus importante que sous ciclosporine seule, avec majoration du risque néphrotoxique.

+ Organoplatines

Addition des effets néphrotoxiques et/ou ototoxiques, notamment en cas d'insuffisance rénale préalable.

+ Tacrolimus

Augmentation de la créatininémie plus importante que sous tacrolimus seul (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des antivitamines K ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.