IBRANCE 125 mg gélule

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer recevant ce médicament, ou leurs partenaires de sexe masculin doivent utiliser des méthodes de contraception appropriées (par ex. une contraception à double-barrière) au cours du traitement et pendant au moins 3 semaines ou 14 semaines après la fin de celui-ci pour les femmes et les hommes respectivement (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Grossesse

Il existe peu ou pas de données sur l'utilisation du palbociclib chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). IBRANCE n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

Aucune étude n'a été menée chez l'être humain ou l'animal pour évaluer l'effet du palbociclib sur la production de lait, sa présence dans le lait maternel et ses effets sur l'enfant allaité. On ne sait pas si le palbociclib est excrété dans le lait maternel. Les patientes recevant le palbociclib ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Aucun effet sur le cycle œstral (rates) ou sur l'accouplement et la fertilité chez le rat (mâle ou femelle) n'a été mis en évidence au cours des études non cliniques sur la reproduction. Cependant, aucune donnée clinique n'a été recueillie sur la fertilité chez l'être humain. Les résultats sur les organes reproducteurs mâles (dégénérescence des tubes séminifères testiculaires, hypospermie épididymaire, mobilité et densité plus faibles des spermatozoïdes, et diminution des sécrétions prostatiques) dans des études de sécurité non cliniques indiquent que la fertilité masculine peut être altérée par un traitement par palbociclib (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Avant le début du traitement par IBRANCE, les hommes peuvent donc envisager une conservation de sperme.

Femmes en pré/ périménopause

Lorsque les femmes en pré/périménopause reçoivent IBRANCE en association avec un inhibiteur de l'aromatase, une ablation ou une suppression ovarienne avec un agoniste de la LH-RH est obligatoire en raison du mécanisme d'action des inhibiteurs de l'aromatase. Palbociclib en association avec le fulvestrant a été étudié uniquement chez des femmes en pré/périménopause, associée à un agoniste de la LH-RH.

Maladie viscérale grave

L'efficacité et la tolérance de palbociclib n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'une maladie viscérale grave (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Affections hématologiques

Il est recommandé d'interrompre le traitement, de réduire la posologie ou de différer le début des cycles de traitement chez les patients développant une neutropénie de grade 3 ou 4. Une surveillance adaptée doit être mise en place (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie inflammatoire

Une PID et/ou une pneumopathie inflammatoire sévère, mettant en jeu le pronostic vital, ou fatale, peuvent survenir chez les patients traités par IBRANCE, en association avec un traitement endocrinien.

Au cours des études cliniques (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3), 1,4 % des patients traités par IBRANCE ont présenté une PID/pneumopathie inflammatoire, tous grades confondus, 0,1 % ont été de grade 3, et aucun cas de grade 4 ou d'issue fatale n'a été rapporté. D'autres cas de

PID/pneumopathie inflammatoire ont été observés après la mise sur le marché et des décès ont été rapportés (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients doivent être surveillés à la recherche de symptômes pulmonaires indiquant une PID/pneumopathie inflammatoire (par ex., hypoxie, toux, dyspnée). Chez les patients présentant des nouveaux symptômes respiratoires ou s'aggravant et chez lesquels le développement d'une PID/pneumopathie inflammatoire est suspecté, le traitement par IBRANCE doit être immédiatement interrompu et le patient doit être évalué. L'administration d'IBRANCE doit être définitivement interrompue chez les patients présentant une PID ou une pneumopathie inflammatoire sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Infections

Dans la mesure où IBRANCE présente des propriétés myélosuppressives, il peut prédisposer les patients à des infections.

Des infections ont été rapportées à un taux plus élevé chez les patients traités par IBRANCE au cours d'études cliniques randomisées par rapport aux patients traités dans le bras comparateur respectif. Des infections de grade 3 ou 4 sont survenues chez respectivement 5,6 % et 0,9 % des patients traités par IBRANCE, quelle que soit l'association (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients doivent être surveillés quant aux signes et symptômes d'infection et recevoir un traitement médical approprié (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les médecins doivent indiquer aux patients que tout épisode de fièvre doit leur être immédiatement signalé.

Thromboembolie veineuse

Des événements thromboemboliques veineux ont été rapportés chez des patients traités par IBRANCE (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et les symptômes de thrombose veineuse profonde et d'embolie pulmonaire, et doivent recevoir un traitement médical approprié.

Insuffisance hépatique

IBRANCE doit être administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, en surveillant étroitement tout signe de toxicité (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

IBRANCE doit être administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère, en surveillant étroitement tout signe de toxicité (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Traitement concomitant avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent induire une augmentation de la toxicité (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Au cours du traitement par palbociclib, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée.

La co-administration ne doit être envisagée qu'après une évaluation attentive des bénéfices et des risques potentiels. Si la co-administration d'un inhibiteur du CYP3A ne peut être évitée, réduire la dose d'IBRANCE à 75 mg une fois par jour. Lors de l'interruption de l'inhibiteur puissant du CYP3A, la dose d'IBRANCE doit être augmentée (après 3 - 5 demi-vies de l'inhibiteur) pour atteindre la dose utilisée avant l'instauration de ce dernier (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La co-administration des inducteurs du CYP3A peut entraîner une diminution de l'exposition au palbociclib et, par conséquent, un risque de manque d'efficacité. Par conséquent, l'utilisation concomitante de palbociclib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de la co-administration de palbociclib avec des inducteurs du CYP3A modérés (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Femmes en âge de procréer ou partenaires des femmes en âge de procréer

Au cours du traitement par IBRANCE, les femmes en âge de procréer ou leurs partenaires de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase, ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

IBRANCE a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Néanmoins, IBRANCE peut entraîner une fatigue et les patients doivent faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

Le palbociclib est principalement métabolisé par le CYP3A et par l'enzyme sulfotransférase (SULT) SULT2A1. In vivo, le palbociclib est un faible inhibiteur temps-dépendant du CYP3A.

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du palbociclib

Effet des inhibiteurs du CYP3A

L'administration concomitante de multiples doses de 200 mg d'itraconazole avec une dose unique de 125 mg de palbociclib a augmenté l'exposition totale au palbociclib (ASC_inf) et la concentration maximale (C_max) respectivement d'environ 87 % et 34 %, par rapport à une dose unique de 125 mg de palbociclib administrée seule.

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A, comprenant notamment, sans s'y limiter : clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, saquinavir, télaprévir, télithromycine voriconazole, et pamplemousse ou jus de pamplemousse, doit être évitée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'administration avec des inhibiteurs légers et modérés du CYP3A.

Effet des inducteurs du CYP3A

L'administration concomitante de multiples doses de 600 mg de rifampicine avec une dose unique de 125 mg de palbociclib a diminué l'ASC_inf et la C_max respectivement de 85 % et 70 %, par rapport à une dose unique de 125 mg de palbociclib administrée seule.

L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A, comprenant notamment, sans s'y limiter : carbamazépine, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine et millepertuis, doit être évitée (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

L'administration concomitante de multiples doses quotidiennes de 400 mg de modafinil, un inducteur modéré du CYP3A, avec une dose unique de 125 mg d'IBRANCE a diminué l'ASC_inf et la C_max de palbociclib respectivement de 32 % et 11 %, par rapport à une dose unique de 125 mg d'IBRANCE administrée seule. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque le traitement est administré avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Effets des agents à action antiacide

L'administration concomitante de multiples doses de rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), avec une dose unique de 125 mg d'IBRANCE au cours d'un repas modérément riche en graisses, a diminué de 41 % la C_max du palbociclib mais n'a eu qu'un impact limité sur l'ASC_inf (diminution de 13 %) par rapport à une dose unique de 125 mg d'IBRANCE administrée seule.

L'administration concomitante de multiples doses de rabéprazole, un IPP, avec une dose unique de

125 mg d'IBRANCE, à jeun, a diminué l'ASC_inf et la C_max du palbociclib respectivement de 62 % et 80 %. Par conséquent, IBRANCE doit être administré avec de la nourriture, de préférence au cours d'un repas (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Compte tenu de l'effet réduit sur le pH gastrique des inhibiteurs des récepteurs H2 et des antiacides locaux comparé aux IPP, aucun effet cliniquement significatif des inhibiteurs des récepteurs H2 ou des antiacides locaux n'est à prévoir sur l'exposition au palbociclib, lorsque le palbociclib est pris au cours d'un repas.

Effets du palbociclib sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Le palbociclib est un faible inhibiteur temps-dépendant du CYP3A après une administration quotidienne de 125 mg à l'état d'équilibre. L'administration concomitante de midazolam avec de multiples doses de palbociclib a augmenté l'ASC_inf et la C_max du midazolam respectivement de 61 % et de 37 %, par rapport à l'administration du midazolam seul.

Lors de la co-administration avec IBRANCE, il peut être nécessaire de réduire la dose de substrats sensibles du CYP3A avec un indice thérapeutique étroit (par ex. alfentanil, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, évérolimus, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus et tacrolimus), IBRANCE pouvant augmenter leur exposition.

Interactions médicamenteuses entre le palbociclib et le létrozole

Des données issues de la partie de l'évaluation portant sur les interactions médicamenteuses d'une étude clinique menée chez des patients atteints d'un cancer du sein ont démontré qu'il n'existait aucune interaction médicamenteuse entre le palbociclib et le létrozole lors de la co-administration des deux médicaments.

Effet du tamoxifène sur l'exposition au palbociclib

Les données d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des sujets sains de sexe masculin ont indiqué que les expositions au palbociclib étaient comparables lorsqu'une dose unique de palbociclib était co-administrée avec de multiples doses de tamoxifène ou lorsque le palbociclib était administré seul.

Interactions médicamenteuses entre le palbociclib et le fulvestrant

Des données issues d'une étude clinique menée chez des patients atteints d'un cancer du sein ont montré qu'il n'existait aucune interaction médicamenteuse significative entre le palbociclib et le fulvestrant lors de la co-administration des deux médicaments.

Interactions médicamenteuses entre le palbociclib et les contraceptifs oraux

Aucune étude d'interactions médicamenteuses entre le palbociclib et les contraceptifs oraux n'a été menée (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Études in vitro avec des transporteurs

Les données in vitro indiquent que le palbociclib peut potentiellement inhiber le transport médié par la glycoprotéine P (P-gp) et la protéine de résistance au cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP) intestinales. Par conséquent, l'administration du palbociclib avec des médicaments substrats de la P-gp (par ex. digoxine, dabigatran, colchicine) ou de la BCRP (par ex. pravastatine, rosuvastatine, fluvastatine, sulfasalazine) peut augmenter leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables. Les données in vitro indiquent que le palbociclib pourrait inhiber le système de transport cationique organique OCT1 et donc pourrait augmenter l'exposition des médicaments substrats de ce transporteur (par ex., metformine).

Interaction médicamenteuse entre le palbociclib et les statines

L'utilisation concomitante du palbociclib et de statines qui sont des substrats du CYP3A4 et/ou de la BCRP peut augmenter le risque de rhabdomyolyse en raison de l'augmentation de la concentration plasmatique des statines. Des cas de rhabdomyolyse, y compris des cas d'issue fatale, ont été rapportés à la suite de la co-administration de palbociclib et de simvastatine ou d'atorvastatine.