JINARC 15 mg et 45 mg cp

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de tolvaptan chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Jinarc n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Jinarc est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications).

Allaitement

On ne sait pas si le tolvaptan est excrété dans le lait maternel. Les études menées chez le rat ont mis en évidence une excrétion du tolvaptan dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Jinarc est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Les études chez l'animal ont mis en évidence des effets sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.

Hépatotoxicité idiosyncrasique
Le tolvaptan a été associé à des augmentations idiosyncrasiques des taux sanguins d’alanine aminotransférase et d’aspartate aminotransférase (ALAT et ASAT), avec des cas peu fréquents d’augmentations concomitantes de la bilirubine totale (BT).

Depuis la commercialisation du tolvaptan chez des patients atteints de PKRAD, une insuffisance hépatique aiguë ayant requis une transplantation hépatique a été rapportée.

Dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo menée chez des patients atteints de PKRAD, l’atteinte hépatocellulaire (correspondant à des augmentations de l’ALAT > 3 × LSN) est apparue dans les 3 à 14 mois après l’initiation du traitement et ces augmentations ont été réversibles avec les taux d’ALAT revenant à des valeurs < 3 × LSN en 1 à 4 mois. Bien que ces augmentations concomitantes aient été réversibles après l’arrêt rapide du tolvaptan, elles représentent un risque potentiel d’atteinte hépatique importante. Des modifications similaires, avec d’autres médicaments, ont été associées à un risque potentiel de causer des lésions hépatiques irréversibles pouvant engager le pronostic vital (voir rubrique Effets indésirables).

Les médecins prescripteurs doivent se conformer scrupuleusement aux mesures de sécurité exigées ci-dessous.

Pour limiter le risque d’atteinte hépatique importante et/ou irréversible, un dosage sanguin des transaminases hépatiques et de la bilirubine est requis avant l’initiation du traitement par Jinarc, puis mensuellement pendant 18 mois et tous les 3 mois par la suite. Une surveillance concomitante des symptômes pouvant indiquer une atteinte hépatique (tels que fatigue, anorexie, nausées, gêne dans le quadrant supérieur droit de l’abdomen, vomissements, fièvre, éruption cutanée, prurit, urines foncées ou jaunisse) est recommandée.

L’utilisation du tolvaptan est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications) chez les patients présentant, avant l’initiation du traitement, des taux d’ALAT, d’ASAT ou de BT anormaux répondant aux critères d’arrêt définitif (voir ci-après). En cas de taux initiaux anormaux inférieurs aux seuils imposant un arrêt définitif du traitement, le tolvaptan ne peut être instauré que si les bénéfices l’emportent sur les risques potentiels. Les tests de la fonction hépatique doivent dans ce cas être poursuivis à une fréquence plus élevée. L’avis d’un hépatologue est recommandé.

Durant les 18 premiers mois de traitement, Jinarc ne peut être dispensé qu’aux patients dont le médecin a jugé que la fonction hépatique était compatible avec la poursuite du traitement.

En cas d’apparition de signes ou symptômes évocateurs d’une atteinte hépatique ou si des augmentations anormales cliniquement significatives de l’ALAT ou de l’ASAT sont détectées pendant le traitement, l’administration de Jinarc doit être immédiatement interrompue et de nouvelles analyses, incluant le dosage de l’ALAT, de l’ASAT, de la BT et des phosphatases alcalines (PA), doivent être réalisées dès que possible (idéalement dans les 48 heures à 72 heures). Les analyses doivent se poursuivre à une fréquence plus élevée jusqu’à ce que les symptômes/signes/anomalies des paramètres biologiques se stabilisent ou disparaissent, auquel cas le traitement par Jinarc peut être réinitié.

La pratique clinique actuelle suggère que le traitement par Jinarc doit être interrompu s’il est confirmé que les taux de transaminases augmentent ou restent élevés et il doit être arrêté définitivement si des augmentations importantes et/ou des symptômes cliniques d’atteinte hépatique persistent.
Les recommandations pour l’arrêt définitif incluent :
• ALAT ou ASAT > 8 fois LSN
• ALAT ou ASAT > 5 fois LSN pendant plus de deux semaines
• ALAT ou ASAT > 3 fois LSN et (BT > 2 fois LSN ou rapport international normalisé [RIN] > 1,5)
• ALAT ou ASAT > 3 fois LSN avec symptômes persistants d’atteinte hépatique comme indiqué ci-dessus.

Si les taux d’ALAT et d’ASAT restent inférieurs à 3 fois la LSN, le traitement par Jinarc peut être réinstauré avec prudence, aux mêmes doses ou à des doses inférieures, en procédant à des surveillances fréquentes. En effet, chez certains patients, les taux de transaminases semblent se stabiliser avec la poursuite du traitement.

Accès à l’eau

Le tolvaptan peut provoquer des effets indésirables liés à la perte d’eau, tels que soif, polyurie, nycturie et pollakiurie (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent donc avoir accès à l’eau (ou à d’autres liquides aqueux) et être capables d’en boire en quantités suffisantes (voir rubrique Posologie et mode d’administration). Il faut recommander aux patients de boire de l’eau ou d’autres liquides aqueux dès les premiers signes de soif afin d’éviter une soif excessive ou une déshydratation.

En outre, les patients doivent boire 1 à 2 verres de liquide avant le coucher, qu’ils aient soif ou non, et boire à nouveau la nuit à chaque épisode de nycturie.

Déshydratation

Le bilan volémique doit être surveillé chez les patients prenant du tolvaptan car le traitement par le tolvaptan peut entraîner une déshydratation sévère constituant un facteur de risque d’insuffisance rénale. Une surveillance rigoureuse du poids corporel est recommandée. Une réduction progressive du poids corporel peut être un signe précoce de déshydratation progressive. En cas de déshydratation manifeste, il convient de prendre des mesures appropriées qui peuvent inclure la nécessité d’interrompre le traitement ou de réduire la posologie du tolvaptan et d’augmenter l’apport hydrique. Une prudence particulière est requise chez les patients souffrant de maladies nuisant à un apport hydrique approprié ou présentant un risque accru de perte d’eau, par exemple en cas de vomissements ou de diarrhée.

Obstruction des voies urinaires

La diurèse doit être assurée. Les patients présentant une obstruction partielle des voies urinaires, par exemple les patients souffrant d’une hypertrophie de la prostate ou de troubles de la miction, sont exposés à un risque plus important de rétention urinaire aiguë.

Équilibre hydro-électrolytique

Le bilan hydro-électrolytique doit être surveillé chez tous les patients. L’administration de tolvaptan induit une aquarèse abondante et peut provoquer une déshydratation et une augmentation de la natrémie (voir rubrique Effets indésirables) ; le tolvaptan est contre-indiqué chez les patients présentant une hypernatrémie (voir rubrique Contre-indications). Par conséquent, la créatinine sérique, les électrolytes et les symptômes de déséquilibre électrolytique (par exemple : vertiges, évanouissement, palpitations, confusion, faiblesse, démarche instable, hyperréflexie, convulsions, coma) doivent être évalués avant et après l’initiation du traitement par le tolvaptan afin de déceler toute déshydratation éventuelle.

Lors d’un traitement à long terme, les électrolytes doivent être surveillés au moins tous les trois mois.

Anomalies de la natrémie

Les anomalies de la natrémie (hyponatrémie ou hypernatrémie) doivent être corrigées avant l’initiation du traitement par tolvaptan.

Anaphylaxie

Depuis sa commercialisation, de très rares cas d’anaphylaxie (incluant choc anaphylactique et éruption cutanée généralisée) ont été rapportés après l’administration de tolvaptan. Ce type de réaction est survenu après la première administration de tolvaptan. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement. Les patients présentant une hypersensibilité connue à la benzazépine ou aux dérivés de la benzazépine (par exemple le bénazépril, le conivaptan, le mésylate de fenoldopam ou la mirtazapine) sont susceptibles de présenter une réaction d'hypersensibilité au tolvaptan (voir rubrique Contre-indications).

En cas de réaction anaphylactique ou d’autres réactions allergiques graves, l’administration de tolvaptan doit être immédiatement arrêtée et un traitement approprié doit être instauré. L’hypersensibilité étant une contre-indication (voir rubrique 4.3), le traitement ne doit jamais être repris après une réaction anaphylactique ou d’autres réactions allergiques graves.

Diabète

Les patients diabétiques ayant une glycémie élevée (par exemple supérieure à 300 mg/dL) peuvent présenter une pseudo-hyponatrémie. Cet état pathologique doit être exclu avant et pendant le traitement par le tolvaptan.
Le tolvaptan peut causer une hyperglycémie (voir rubrique Effets indésirables). Par conséquent, les patients diabétiques recevant du tolvaptan doivent être traités avec prudence. Ceci s’applique en particulier aux patients présentant un diabète de type II insuffisamment contrôlé.

Augmentation de l’uricémie

La diminution de la clairance rénale de l’acide urique est un effet connu du tolvaptan. Dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo menée chez des patients présentant une PKRAD, une augmentation de l’uricémie potentiellement cliniquement significative (supérieure à 10 mg/dL) a été rapportée plus fréquemment chez les patients du groupe tolvaptan (6,2 %) que chez ceux du groupe placebo (1,7 %). Des effets indésirables à type de goutte ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par tolvaptan (28/961 ; 2,9 %) que chez les patients recevant un placebo (7/483 ; 1,4 %). En outre, une augmentation de l’utilisation d’allopurinol et d’autres médicaments employés pour traiter la goutte a été observée dans l’étude en double aveugle contrôlée versus placebo. Les effets sur l’uricémie sont imputables aux modifications hémodynamiques rénales réversibles qui surviennent en réponse aux effets du tolvaptan sur l’osmolalité urinaire et peuvent être cliniquement significatifs. Néanmoins, les événements d’augmentation de l’uricémie et/ou de goutte étaient sans gravité et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement dans l’étude en double aveugle contrôlée versus placebo. Les taux d’acide urique doivent être évalués avant l’initiation du traitement par Jinarc et, si nécessaire, pendant le traitement, en fonction des symptômes.

Effet du tolvaptan sur le débit de filtration glomérulaire (DFG).

Une diminution réversible du DFG a été observée dans des études sur la PKRAD lors de l’initiation du traitement par tolvaptan.

Maladie rénale chronique

Les données disponibles sur la sécurité et l’efficacité de Jinarc chez les patients atteints de MRC en fin de stade 4 (DFGe < 25 mL/min/1,73 m2) sont limitées. On ne dispose d’aucune donnée pour les patients atteints de MRC de stade 5. Le traitement par tolvaptan doit être interrompu si la MRC évolue vers une insuffisance rénale de stade 5.

Lactose

Jinarc contient du lactose comme excipient. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Jinarc a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des vertiges, une asthénie ou une fatigue peuvent survenir occasionnellement.

Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du tolvaptan

Inhibiteurs du CYP3A

L'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple, amprénavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, érythromycine, fluconazole, fosamprénavir, imatinib, vérapamil) ou des inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple, itraconazole, kétoconazole, ritonavir, clarithromycine) augmente l'exposition au tolvaptan.

L'administration concomitante de tolvaptan et de kétoconazole a entraîné une augmentation de 440 % de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) et une augmentation de 248 % de la concentration plasmatique maximale (Cmax) observée du tolvaptan.

L'administration concomitante de tolvaptan et de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, a entraîné une augmentation de 200 % de l'ASC et de 80 % de la Cmax du tolvapan.

L'administration concomitante de tolvaptan et de jus de pamplemousse, un inhibiteur modéré à puissant du CYP3A, a doublé les concentrations maximales de tolvaptan (Cmax).

Une réduction de la dose de tolvaptan est recommandée chez les patients prenant des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les patients qui prennent des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A doivent être traités avec prudence, en particulier lorsque la fréquence d'administration des inhibiteurs est supérieure à une fois par jour.

Inducteurs du CYP3A

L'administration concomitante de médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, rifampicine) diminue l'exposition au tolvaptan et son efficacité. L'administration concomitante de tolvaptan et de rifampicine diminue la Cmax et l'ASC du tolvaptan d'environ 85 %. Par conséquent, l'administration concomitante de tolvaptan et d'inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, rifampicine, rifabutine, rifapentine, phénytoïne, carbamazépine et millepertuis) doit être évitée.

Administration concomitante avec des médicaments augmentant la natrémie

Il n'existe pas de données d'études cliniques contrôlées concernant l'administration concomitante de tolvaptan et de solutions hypertoniques de chlorure de sodium, de formulations orales de sodium et de médicaments augmentant la natrémie. Les médicaments ayant une teneur élevée en sodium tels que les préparations antalgiques effervescentes et certains médicaments utilisés dans le traitement de la dyspepsie qui contiennent du sodium peuvent également augmenter la natrémie. L'administration concomitante de tolvaptan et de médicaments augmentant la natrémie peut accroître le risque d'hypernatrémie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) et est n'est donc pas recommandée.

Diurétiques

Le tolvaptan n'a pas fait l'objet d'études approfondies en association aux diurétiques dans la PKRAD. Malgré l'absence apparente d'effet synergique ou additif lié à une utilisation concomitante de tolvaptan avec les diurétiques de l'anse et les diurétiques thiazidiques, chaque classe d'agent peut provoquer une déshydratation sévère qui constitue un facteur de risque d'insuffisance rénale. En cas de déshydratation ou d'insuffisance rénale manifeste, des mesures appropriées doivent être prises telles que l'interruption ou la diminution des doses de tolvaptan et/ou de diurétiques et l'augmentation de l'apport hydrique. Les autres causes potentielles d'insuffisance rénale ou de déshydratation doivent être évaluées et prises en charge.

Effets du tolvaptan sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Substrats du CYP3A

Chez les volontaires sains, le tolvaptan, substrat du CYP3A, n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques de certains autres substrats du CYP3A (par exemple, warfarine ou amiodarone). Le tolvaptan a multiplié par 1,3 à 1,5 les concentrations plasmatiques de lovastatine. Bien que cette augmentation ne soit pas cliniquement significative, elle indique que le tolvaptan peut potentiellement augmenter l'exposition aux substrats du CYP3A4.

Substrats des transporteurs

Substrats de la glycoprotéine P : les études in vitro indiquent que le tolvaptan est un substrat et un inhibiteur compétitif de la glycoprotéine P (P-gp). Les concentrations de la digoxine à l'état d'équilibre ont été augmentées (1,3 fois pour la concentration plasmatique maximale observée [Cmax] et 1,2 fois pour l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps entre deux administrations [ASCt]) après l'administration concomitante répétée d'une dose de 60 mg de tolvaptan une fois par jour. Les patients recevant de la digoxine ou d'autres substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite (par exemple le dabigatran) doivent donc être traités avec précaution et surveillés afin de rechercher d'éventuels effets majorés pendant le traitement par tolvaptan.

OATP1B1/OAT3/BCRP et OCT1 : les études in vitro indiquent que le tolvaptan ou son métabolite oxobutyrique peuvent potentiellement inhiber les transporteurs OATP1B1, OAT3, BCRP et OCT1. L'administration concomitante de tolvaptan (90 mg) et de rosuvastatine (5 mg), un substrat de la BCRP, a augmenté la Cmax et l'ASCt de la rosuvastatine de 54 % et 69 %, respectivement. Si des substrats de la BCRP (par exemple la sulfasalazine) sont administrés en concomitance avec le tolvaptan, les patients doivent être traités avec précaution et surveillés afin de rechercher d'éventuels effets majorés de ces médicaments.

L'administration de rosuvastatine (substrat de l'OATP1B1) ou de furosémide (substrat de l'OAT3) à des sujets sains présentant des concentrations plasmatiques élevées du métabolite acide oxobutyrique (inhibiteur de l'OATP1B1 et de l'OAT3) n'a pas modifié de manière significative la

pharmacocinétique de la rosuvastatine ou du furosémide. Les statines couramment utilisées dans l'étude pivot de phase 3 du tolvaptan (par exemple la rosuvastatine et la pitavastatine) sont des substrats de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3. Aucune différence dans le profil des événements indésirables n'a cependant été observée au cours de l'étude pivot de phase 3 du tolvaptan dans la PKRAD.

En cas d'administration concomitante de substrats de l'OCT1 (par exemple la metformine) et de tolvaptan, les patients doivent être traités avec prudence et surveillés pour détecter les effets majorés de ces médicaments.

Médicament(s) antihypertenseur(s) diurétique(s)ou non

La pression artérielle en position debout n'a pas été mesurée en routine dans les études sur la PKRAD. Par conséquent, un risque d'hypotension orthostatique due à une interaction pharmacodynamique avec le tolvaptan ne peut être exclu.

Administration concomitante avec des analogues de la vasopressine

En plus de son effet sur l'aquarèse rénale, le tolvaptan peut inhiber les récepteurs vasculaires V2 de la vasopressine impliqués dans la libération des facteurs de coagulation (par exemple, facteur de von Willebrand) à partir des cellules endothéliales. Par conséquent, en cas d'administration concomitante avec le tolvaptan, l'effet d'analogues de la vasopressine tels que la desmopressine peut être diminué chez les patients traités par ce type d'analogues pour prévenir ou contrôler des hémorragies.

L'administration de Jinarc avec des analogues de la vasopressine n'est pas recommandée.

Tabac et alcool

Les données relatives aux antécédents de tabagisme ou de consommation d'alcool durant les études sur la PKRAD sont trop limitées pour déterminer les effets possibles du tabac ou de l'alcool sur l'efficacité et la sécurité du traitement par tolvaptan dans la PKRAD.