CHLORHYDRATE DE METHADONE APHP 10 milligrammes/7,5 mL sirop

Grossesse

La méthadone traverse la barrière placentaire. Compte-tenu des données disponibles et du bénéfice maternel et foetal, l'utilisation de la méthadone est possible au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme.

En cours de grossesse, des doses plus importantes de méthadone sont parfois nécessaires pour l'équilibre du traitement.

La prise chronique de méthadone par la mère en fin de grossesse, quelle que soit la dose, peut être à l'origine d'un syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né dont l'apparition peut être retardée de plusieurs heures à quelques jours.

En cas d'utilisation régulière pendant la grossesse, une surveillance néonatale doit être réalisée afin de prévenir le risque de dépression respiratoire ou de syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Allaitement

De petites quantités de méthadone sont excrétées dans le lait maternel. La décision de recommander l'allaitement doit tenir compte de l'avis d'un spécialiste. Il convient de prendre en considération si la femme reçoit une dose d'entretien stable de méthadone et si elle continue de consommer des substances illicites.

Si l'allaitement est envisagé, la dose de méthadone doit être aussi faible que possible. Les prescripteurs doivent conseiller aux femmes qui allaitent de surveiller le nourrisson afin de déceler tout signe de sédation et de dépression respiratoire et de contacter immédiatement un service d'aide médicale urgente si cela se produit.

Bien que la quantité de méthadone excrétée dans le lait maternel ne soit pas suffisante pour éviter complètement les symptômes de sevrage chez les nourrissons allaités, cela peut atténuer la gravité du syndrome de sevrage néonatal. S'il est nécessaire d'interrompre l'allaitement, cela doit être fait progressivement car un sevrage brutal pourrait augmenter les symptômes de sevrage chez le nourrisson.

Fertilité

L'utilisation chronique d'opioïdes peut entraîner une fertilité réduite chez les femmes et les hommes en âge de procréer.

Des études chez des hommes inclus dans des programmes de substitution avec la méthadone ont montré que la méthadone diminue la testostérone sérique et déprime nettement le volume de l'éjaculat et la motilité des spermatozoïdes.

Mises en garde spéciales

Ce médicament est un dérivé morphinique dont la prescription est exclusivement réservée au traitement de substitution aux opioïdes.

Le succès du traitement est fortement corrélé à la posologie et aux mesures médico-psychologiques et socio-éducatives associées.

Le traitement peut révéler des troubles psychiatriques nécessitant une prise en charge pluridisciplinaire, adaptée à chaque patient.

Dépression du SNC et respiratoire

Des cas de décès par dépression respiratoire ont été rapportés avec la méthadone. Le risque de dépression respiratoire et de décès est plus important pendant la période d'initiation du traitement et lors de la reprise du traitement après une période de sevrage (perte de tolérance).

La prise de méthadone avec de l'alcool ou des dépresseurs du système nerveux central (tels que tranquillisants, sédatifs, hypnotiques) peut augmenter le risque de dépression du système nerveux central.

La surveillance et l'évaluation des patients pendant la première semaine sont primordiales. En effet lors de l'administration de méthadone, l'état d'équilibre est obtenu tardivement, avec en particulier un risque d'augmentation de la concentration plasmatique entre le 4ème et le 6ème jour, d'où une vigilance clinique accrue pendant cette période.

L'utilisation concomitante de méthadone et de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou des médicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. Par conséquent, les patients recevant des dépresseurs du système nerveux central et de la méthadone doivent être encore plus étroitement surveillés pour détecter les signes de dépression respiratoire, de sédation et d'hypotension.

En raison de ces risques, la prescription concomitante de ces médicaments sédatifs devrait être réservée aux patients pour lesquels il n'existe pas d'autres options thérapeutiques.

Dans le cas d'une décision de prescrire la méthadone en même temps que des médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Le patient devra être étroitement surveillé afin de détecter des signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. Par conséquent, il est fortement recommandé d'informer le patient et son entourage d'être attentifs à ces symptômes (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La prise concomitante de méthadone avec des boissons alcoolisées ou des médicaments contenant de l'alcool est déconseillée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Addiction/Accoutumance/Dépendance/Trouble de l'usage d'opioïdes (abus et dépendance)

La méthadone est un antalgique opioïde et est intrinsèquement très addictive. Elle présente une longue demi-vie, et peut donc s'accumuler. Une dose unique permettant de soulager les symptômes peut, en cas de prise quotidienne, entraîner une accumulation et, potentiellement, le décès.

Comme avec les autres opioïdes, une accoutumance ainsi qu'une dépendance physique et/ou psychologique peuvent s'installer en cas d'administration répétée de méthadone.

L'abus ou le mésusage intentionnel de CHLORHYDRATE DE METHADONE AP-HP peut entraîner un surdosage et/ou le décès.

Le risque d'apparition d'un trouble de l'usage d'opioïde est plus élevé chez les patients présentant des antécédents personnels et/ou familiaux (parent ou frère/soeur) de troubles liés à la consommation de substances (notamment d'un trouble de l'usage d'alcool), chez les fumeurs et chez les patients présentant des antécédents personnels d'autres troubles mentaux (p. ex., trouble dépressif majeur, anxiété et troubles de la personnalité).

L'apparition de signes de conduite toxicophile (p. ex., demande précoce de renouvellement d'ordonnance) doit être surveillée. Cela inclut un examen de la consommation concomitante d'opioïdes et de médicaments psychoactifs (p. ex. benzodiazépines). Chez les patients présentant des signes et symptômes de TUO, une consultation avec un addictologue doit être envisagée.

Syndrome de sevrage

Des dépendances physique et psychique peuvent apparaître au cours d'un traitement par méthadone. L'arrêt brutal du traitement entraîne l'apparition d'un syndrome de sevrage aux opioïdes et une diminution de la tolérance acquise.

Le syndrome de sevrage peut se manifester par les symptômes suivants : agitation, larmoiement, éternuement, rhinorrhée, bâillements, sudation, frissons, tremblements, mydriase, irritabilité, anxiété, douleurs des extrémités, douleur dorsale, arthralgie, myalgie, contracture musculaire, spasme musculaire, faiblesse, crampes abdominales, insomnie, nausées, anorexie, vomissements, diarrhée, hausse de la tension artérielle, de la fréquence respiratoire ou de la fréquence cardiaque, piloérection et fièvre.

L'apparition de ce syndrome de sevrage sera évitée par une diminution progressive des doses.

Lors de la réintroduction du traitement substitutif, les recommandations incitent à une réévaluation médicale de la posologie. Il s'agit d'une situation à risque pour le patient qui doit être informé du risque de surdosage en cas d'une nouvelle consommation d'opioïdes (quelle que soit la dose).

Mésusage / Usage détourné

Le risque de mésusage de ce médicament est à surveiller. L'usage détourné peut entraîner des effets indésirables graves pouvant être fatals. Il est recommandé, lors de chaque consultation, de vérifier l'absence de pratique d'injection par le patient.

Ingestion accidentelle

La dose létale de la méthadone est de l'ordre de 1 mg/kg pour les enfants et les personnes naïves ou peu dépendantes aux opioïdes. Afin d'éviter tout risque d'ingestion accidentelle, les patients doivent être avertis de mettre les flacons en sûreté, de ne jamais ouvrir à l'avance les flacons, de les tenir hors de portée et de la vue des enfants et de ne pas prendre ce médicament devant les enfants. Un service d'urgence doit être contacté immédiatement en cas d'ingestion accidentelle ou de suspicion d'ingestion (voir rubrique Effets indésirables).

Mise à disposition de naloxone

Lors de l'instauration, du renouvellement du traitement par méthadone, en cas d'arrêt programmé (en raison de la perte de tolérance pharmacodynamique), ou de reprise de méthadone ou dans toute situation d'utilisation anormale (ingestion accidentelle, notamment par un enfant ou une personne naïve ou peu dépendante), il est recommandé de mettre systématiquement à la disposition des patients et de leur entourage un kit de naloxone prête à l'emploi disponible avec ou sans ordonnance. Ces personnes peuvent être exposées à un risque de surdosage d'opioïdes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

La co-prescription systématique de naloxone doit être associée à une éducation appropriée du patient et / ou de l'entourage en cas de surdosage : situations à risques, signes / symptômes, utilisation appropriée de naloxone pour la réanimation et instructions pour l'orientation vers les soins d'urgence (voir rubrique Surdosage).Allongement de l'intervalle QT et torsades de pointe

Des cas d'allongement de l'intervalle QT et de torsades de pointe pouvant aboutir à une mort subite d'origine cardiaque ont été rapportés au cours de traitements par la méthadone, principalement à des posologies élevées (> 120 mg/j). La méthadone doit être administrée avec précaution, sous surveillance clinique, électrolytique (surveillance étroite de la kaliémie et de la magnésémie) et ECG, aux patients présentant un risque d'allongement de l'intervalle QT, c'est à dire en cas :

·         d'antécédent connu d'allongement du QT (congénital ou acquis),

·         d'antécédents familiaux de mort subite,

·         de posologie élevée, supérieure à 120 mg/j,

·         de pathologie cardiaque évoluée,

·         de traitements médicamenteux connus pour provoquer une hypokaliémie, ou pour entraîner une bradycardie, ou pour inhiber significativement le métabolisme de la méthadone (voir rubrique. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions),

·         de traitements médicamenteux susceptibles de donner des torsades de pointe : antiarythmiques de classe Ia (disopyramide, hydroquinidine, quinidine), antiarythmiques de classe III (amiodarone, dronédarone, sotalol), certains antiparasitaires (chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine), arsénieux, certains macrolides (érythromycine IV, spiramycine), certains neuroleptiques (amilsupride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupentixol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, quétiapine, sulpiride, tiapride, zuclopenthixol), crizotinib, délamanid, hydroxychloroquine, moxifloxacine, méquitazine, prucalopride, sulfaméthoxazole + triméthoprime, torémifène, vandétanib, vincamine IV.

·          

La consommation de cocaïne pendant le traitement par méthadone est déconseillée car elle expose à un risque majoré de troubles du rythme ventriculaire notamment de torsades de pointe, pouvant provoquer une mort subite ou un arrêt cardiaque (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Pour les patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, un ECG à l'instauration du traitement par méthadone doit être réalisé ainsi que dans les 30 jours qui suivent. Des ECG supplémentaires doivent être effectués chaque année ou chaque fois que la dose de méthadone dépasse 120 mg/jour.

Pour les patients présentant un allongement marqué de l'intervalle QT (> 500 ms) ou un autre trouble de la conduction, l'avis d'un cardiologue est recommandé avant l'instauration du traitement. Si cette anomalie est découverte pendant le traitement sous méthadone, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être envisagée. Une diminution de la dose de méthadone, une modification du traitement associé susceptible de donner des torsades de pointe, ainsi que la suppression des autres facteurs de risque pourraient être nécessaires.

Insuffisance surrénalienne

Les analgésiques opioïdes peuvent provoquer une insuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et un traitement de substitution par glucocorticoïdes. Les symptômes de l'insuffisance surrénalienne peuvent inclure des nausées, des vomissements, une perte d'appétit, de la fatigue, une faiblesse, des vertiges ou une hypotension artérielle.

Diminution des hormones sexuelles et augmentation de la prolactine

L'utilisation à long terme d'analgésiques opioïdes peut être associée à une diminution des taux d'hormones sexuelles et à une augmentation de la prolactine. Les symptômes peuvent inclure une diminution de la libido, une impuissance ou une aménorrhée.

Hypoglycémie

Une hypoglycémie a été observée dans un contexte de surdosage en méthadone ou d'une augmentation de la dose. Une surveillance régulière de la glycémie est recommandée lors de l'augmentation de la dose (voir rubriques Effets indésirables et Surdosage).

Syndrome sérotoninergique

L'utilisation concomitante de méthadone avec certains médicaments peut entraîner un syndrome sérotoninergique justifiant l'arrêt immédiat du traitement (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l'hospitalisation, voire exceptionnellement entraîner le décès.

Ces symptômes peuvent être d'ordre :

·         digestifs (diarrhée),

·         neuropsychiques (agitation, confusion, hypomanie),

·         moteurs (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité),

végétatifs (variations de la pression artérielle, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs, éventuellement coma).

L'arrêt des substances sérotoninergiques permet habituellement d'obtenir une amélioration rapide. Le traitement dépend du type et de la sévérité des symptômes.

Troubles respiratoires du sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires du sommeil, notamment une apnée centrale du sommeil (ACS) et une hypoxémie du sommeil. L'utilisation d'opioïdes est associée à un risque dose-dépendant d'ACS. Il convient d'envisager de réduire la dose totale d'opioïdes chez les patients présentant une ACS.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient 14 mg d'éthanol (alcool) par ml de sirop.

Ce médicament contient 1,6% de volume d'éthanol (alcool), c'est-à-dire jusqu'à 100 mg par flacon, ce qui équivaut à 2,5 ml de bière ou 1 ml de vin par flacon. L'utilisation de ce médicament est dangereuse chez les sujets alcooliques et doit être prise en compte chez les femmes enceintes ou allaitant et les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques.

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase.

Ce médicament contient environ 4 g de saccharose par récipient unidose de 10 mg/7,5 ml dont il faut tenir compte dans la ration journalière, en cas de régime pauvre en sucre ou de diabète.

Précautions d'emploi

La constipation est un effet indésirable connu de la méthadone. Il est impératif de rechercher et de prendre en charge une constipation pendant le traitement.

Une perte de poids importante au cours du traitement doit conduire à une surveillance attentive pour déceler tout signe de surdosage qui pourrait être entrainé par un relargage soudain de la méthadone dans la circulation sanguine.

La méthadone est à utiliser avec précaution chez les sujets âgés, les femmes enceintes (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement), les patients présentant une pathologie telle que : asthme, insuffisance respiratoire, rénale ou hépatique sévères et diabète.

Les opioïdes peuvent augmenter la pression du liquide céphalorachidien et entraîner des convulsions : ils doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant un traumatisme crânien, des lésions intracrâniennes, d'autres circonstances dans lesquelles la pression du liquide céphalo-rachidien peut être augmentée, ou en cas d'antécédents d'épilepsie.

Les opioïdes peuvent provoquer une hypotension orthostatique. Les opioïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patients souffrant d'hypotension, d'hypovolémie, d'hypertrophie prostatique ou de sténose urétrale.

Le myosis induit par les opioïdes, les changements de niveau de conscience peuvent interférer avec l'évaluation du patient ou modifier le diagnostic ou l'évolution d'une maladie concomitante.

Les opioïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints de myxoedème, d'hypothyroïdie, ou d'insuffisance cortico-surrénalienne (par exemple maladie d'Addison).

Les opioïdes pouvant augmenter la pression intra-cholédocienne, ils doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une dysfonction des voies biliaires.

La méthadone a une influence majeure sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines pendant et après le traitement. En cas de prise avec de l'alcool ou des dépresseurs du système nerveux central, l'effet est susceptible d'être plus prononcé (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) .Le délai après lequel ces activités peuvent être reprises en toute sécurité est extrêmement patient-dépendant et doit être décidé par le médecin.

Substances susceptibles de donner des torsades de pointe

Ce trouble du rythme cardiaque grave, susceptible d'entraîner des arythmies de type fibrillation ventriculaire, peut aboutir à une mort subite ou un arrêt cardiaque. Il peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie est un facteur favorisant, de même que la bradycardie ou un allongement préexistant de l'intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments à l'origine de cet effet indésirable sont notamment les antiarythmiques de classe Ia et III, certains neuroleptiques.

D'autres substances n'appartenant pas à ces classes sont également en cause.

Pour l'érythromycine et la vincamine, seules les formes administrées par voie intraveineuse sont concernées par cette interaction.

L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale. Toutefois, certains d'entre eux, en raison de leur caractère incontournable font exception à la règle en étant seulement déconseillés avec les autres torsadogènes. Il s'agit de la méthadone, de l'hydroxychloroquine, des antiparasitaires (chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine), des arsénieux, du crizotinib, du cotrimoxazole et des neuroleptiques.

Cependant le citalopram, l'escitalopram, la dompéridone, l'hydroxyzine et la pipéraquine ne suivent pas cet assouplissement et sont contre-indiqués avec tous les torsadogènes.

Médicaments sédatifs

L'utilisation concomitante de médicaments sédatifs avec la méthadone augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison de l'effet dépresseur additif sur le système nerveux central (SNC).

Parmi ces médicaments sédatifs : les dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), les neuroleptiques, les barbituriques, les benzodiazépines, les anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), les hypnotiques, les antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), les antihistaminiques H1 sédatifs, les antihypertenseurs centraux, le baclofène et le thalidomide.

La posologie et la durée de traitement en cas d'utilisation concomitante doivent être restreintes (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Médicaments sérotoninergiques

Le syndrome sérotoninergique peut survenir lors de l'administration concomitante de méthadone avec de la péthidine, des inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) et des agents sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine (IRSN) et les antidépresseurs tricycliques (ATC). Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent inclure des changements de l'état mental, une instabilité du système nerveux autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

Associations contre-indiquées

(voir rubrique Contre-indications)

+ Morphiniques agonistes-antagonistes : nalbuphine, buprénorphine

Diminution de l'effet de la méthadone par blocage compétitif des récepteurs.

+ Morphiniques antagonistes partiels : naltrexone, nalméfène

Risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Citalopram, escitalopram

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

+ Dompéridone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

+ Hydroxyzine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

+ Millepertuis

Diminution des concentrations de méthadone par le millepertuis, avec risque de syndrome de sevrage.

+ Oxybate de sodium

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Pipéraquine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Associations déconseillées

(voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de la méthadone.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Apalutamide

Risque de diminution très importante des concentrations de la méthadone et perte d'efficacité par augmentation de son métabolisme hépatique par l'apalutamide.

+ Cocaïne

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe, pouvant provoquer une mort subite ou un arrêt cardiaque.

+ Cotrimoxazole (sulfaméthoxazole + triméthoprime)

Risque de troubles ventriculaires, notamment de torsades de pointe.

Si l'association ne peut être évitée, contrôle clinique et électrocardiographique régulier.

+ Substances susceptibles de donner des torsades de pointe : Antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), antiarythmiques de classe III (amiodarone, dronédarone, sotalol), certains antiparasitaires* (halofantrine, luméfantrine, pentamidine, chloroquine), arsénieux, certains macrolides (érythromycine IV, spiramycine), certains neuroleptiques (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupentixol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, quétiapine, sulpiride, tiapride, zuclopenthixol), crizotinib**, délamanid**, hydroxychloroquine, moxifloxacine, méquitazine, prucalopride, torémifène, vandétanib, vincamine IV.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

* Si cela est possible, interrompre l'un des 2 traitements. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

** Si l'association ne peut être évitée, contrôle clinique et électrocardiographique réguliers.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Anagrélide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

+ Azithromycine, clarithromycine, roxithromycine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque : bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

+ Bradycardisants : antiarythmiques de classe Ia, certains antiarythmiques de classe III, antagonistes du calcium bradycardisants (diltiazem, vérapamil), anticholinestérasiques, bêta-bloquants, digoxine, pilocarpine, etc…

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

+ Cimétidine

Augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone avec surdosage et risque majoré d'allongement de l'intervalle QT et de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique renforcée : s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la méthadone pendant le traitement par la cimétidine et après son arrêt.

+ Ciprofloxacine, lévofloxacine, norfloxacine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

+ Fluconazole

Augmentation des concentrations sériques de méthadone en raison d'une diminution du métabolisme de la méthadone.

+ Fluvoxamine

Augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone avec surdosage et risque majoré d'allongement de l'intervalle QT et de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique renforcée : s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la méthadone pendant le traitement par l'antidépresseur et après son arrêt.

+ Hypokaliémiants : amphotéricine B voie IV, glucocorticoïdes, diurétiques hypokaliémiants seuls ou associés, laxatifs stimulants, réglisse, rhubarbe, ricin, tétracosactide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer la méthadone et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Inducteurs enzymatiques : carbamazépine, phénobarbital, oxcarbazépine, primidone, phénytoïne, fosphénytoïne, rifabutine, rifampicine, éfavirenz, névirapine, dabrafénib, enzalutamide, eslicarbamazépine, lumacaftor, pitolisant

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolisme hépatique.

Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour au lieu d'une fois par jour).

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage par augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.

Surveillance clinique régulière et adaptation éventuelle de la posologie de la méthadone.

+ Ondansétron

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

+ Voriconazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque de surdosage et risque majoré d'allongement du QT et de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique et adaptation éventuelle de la posologie de la méthadone.

Associations à prendre en compte

+ Antitussifs morphine-like (dextrométhorphane, noscapine, pholcodine), antitussifs morphiniques vrais (codéine, éthylmorphine)

Risque majoré de dépression respiratoire et augmentation du risque de sédation, de coma et de décès en raison de la potentialisation de l'effet dépresseur du système nerveux central. La dose et la durée de l'utilisation concomitante doivent être limitées (voir section Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

+Autre médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale : L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines (voir rubrique Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines).

+ Barbituriques

Risque majoré de sédation et de dépression respiratoire pouvant entraîner coma et décès, notamment chez le sujet âgé. Il convient de limiter autant que possible les doses et la durée de l'association.

+ Benzodiazépines et apparentés

Risque majoré de sédation et de dépression respiratoire pouvant entraîner coma et décès, notamment chez le sujet âgé. Il convient de limiter autant que possible les doses et la durée de l'association.

+ Cannabidiol

L'administration concomitante de cannabidiol peut augmenter les concentrations plasmatiques de méthadone.

+ Gabapentinoïdes (gabapentine et prégabaline)

L'utilisation concomitante d'opioïdes et de gabapentinoïdes (gabapentine et prégabaline) augmente le risque de surdosage d'opioïdes, de dépression respiratoire et de décès.

+ Traitements de substitution nicotinique

Risque de surdosage lors du remplacement du tabac par le traitement substitutif.

+ Médicaments atropiniques

Risque important d'akinésie colique, avec constipation sévère.

+ Autres médicaments à l'origine d'un syndrome sérotoninergique (amitriptyline, bleu de méthylène, bupropion, citalopram, clomipramine, duloxétine, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, imipramine, iproniazide, linézolide, lithium, millepertuis, milnacipran, moclobémide, oxitriptan, paroxétine, péthidine, sertraline, tramadol, trimipramine, tryptophane, venlafaxine)

Risque d'apparition ou de majoration d'un syndrome sérotoninergique en cas d'association de ces médicaments.

+ Quétiapine

Possible augmentation des concentrations de méthadone, avec signes de surdosage.