MIFEGYNE 600 mg cp

Grossesse

Chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité préclinique. Données de sécurité préclinique), le pouvoir abortif de la mifépristone ne permet pas d'évaluer convenablement un éventuel effet tératogène de la molécule.

Aux doses subabortives, des malformations ont été observées chez le lapin mais non chez le rat, la souris ou le singe.

En clinique, de rares cas de malformations des extrémités des membres inférieurs (notamment, pied-bot) ont été rapportés suite à l'administration de mifépristone seule ou associée à des prostaglandines. L'un des mécanismes possibles pourrait-être le syndrome des brides amniotiques. Cependant, les données sont insuffisantes pour apprécier un éventuel effet tératogène de cette substance active.

En conséquence :

·         La patiente devra être informée du fait que, compte tenu du risque d'échec de la méthode médicamenteuse d'interruption de grossesse et des risques pour le foetus, la visite de suivi est obligatoire (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi - Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

·         Si lors d'une visite de suivi, on constate l'échec de la méthode (grossesse évolutive viable), une autre méthode d'interruption de la grossesse doit être proposée à la patiente si elle souhaite toujours l'interrompre.

·         Si la patiente envisage de poursuivre sa grossesse, une surveillance échographique prénatale soigneuse, avec une attention particulière portée aux extrémités, sera mise en oeuvre dans un centre spécialisé.

Allaitement

La mifépristone est éliminée dans le lait maternel en petites quantités. En conséquence, il est recommandé d'éviter la prise de mifépristone pendant l'allaitement.

Fertilité

La mifépristone n'a pas d'effet sur la fécondité. Il est possible que la femme débute une nouvelle grossesse immédiatement après l'interruption de la grossesse. Il est donc important d'informer la patiente de la nécessité d'initier une méthode de contraception dès que l'interruption de grossesse a été confirmée.

Mises en garde

En raison de ses propriétés abortives, la mifépristone ne doit jamais être utilisée chez une femme enceinte qui souhaite mener sa grossesse à terme.

L'âge gestationnel doit être déterminé en interrogeant la patiente et en effectuant un examen clinique. Il est recommandé de pratiquer une échographie de l'utérus.

Des effets indésirables cutanés sévères, y compris des cas de nécrolyse épidermique toxique et de pustulose exanthématique aiguë généralisée, ont été rapportés en association avec la mifépristone (voir rubrique Effets indésirables). Chez les patients confrontés à des effets indésirables cutanés sévères, le traitement par la mifépristone doit être immédiatement arrêté. Une reprise du traitement par la mifépristone est déconseillée.

La pharmacocinétique, la sécurité et la tolérance de 200 mg de mifépristone ont été étudiés chez des femmes présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport à des participantes avec une fonction hépatique normale et sans autres comorbidités. Les analyses statistiques de l'ASC₈ totale et de la C_max pour la mifépristone, le métabolite N-déméthylé, le métabolite hydroxylé et le métabolite di-déméthylé ont montré une diminution à la fois du pic global et de l'exposition chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux participantes en bonne santé du groupe contrôle. Cette diminution de l'exposition pourrait être causée par une diminution de l'absorption et/ou de la liaison aux protéines. Cependant, les conséquences possibles d'une insuffisance hépatique modérée sur la fraction libre n'ont pas pu être déterminées. En conclusion, les conséquences cliniques de l'administration de 200 mg de mifépristone chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée sont inconnues.

1-            Interruption médicamenteuse de grossesse intra-utérine évolutive

Cette méthode requiert une participation active de la femme qui doit être informée des contraintes de la méthode :

·         Nécessité de la prise associée d'un analogue de prostaglandine lors d'une 2^ème consultation dans un délai de 36 à 48 heures après l'administration de ce médicament,

·         Nécessité d'une consultation de suivi (3^ème consultation) dans un délai de 14 à 21 jours après la prise de mifépristone afin de vérifier que l'expulsion a été complète,

·         Possibilité d'un échec de la méthode qui impliquerait une interruption de grossesse par une autre méthode.

Si la grossesse est survenue en présence d'un dispositif intra-utérin in situ, ce dispositif doit être retiré avant l'administration de la mifépristone.

·         Risques inhérents à la méthode

o   Échecs

Le risque non négligeable d'échec, de l'ordre de 1,3 à 7,5 % des cas, rend obligatoire la visite de contrôle destinée à vérifier si l'expulsion a été complète.

Dans de rares cas d'expulsion incomplète, une intervention chirurgicale peut être nécessaire.

L'efficacité de la méthode diminue avec la parité et par conséquent avec l'âge de la femme.

o   Métrorragies

La patiente doit être informée de la survenue de métrorragies prolongées, parfois abondantes, jusqu'à 12 jours après la prise de mifépristone. Les métrorragies surviennent dans la quasi-totalité des cas et ne sont nullement une preuve d'expulsion complète.

Les métrorragies peuvent avoir lieu très rapidement après la prise de misoprostol, et quelques fois plus tard :

o   Dans 60 % des cas, l'expulsion se produit dans les 4 heures suivant la prise de misoprostol,

o   Dans les 40 % de cas restants, l'expulsion a lieu dans les 24 à 72 heures suivant la prise de misoprostol.

Dans de très rares cas, l'expulsion peut survenir avant l'administration de l'analogue de prostaglandine (environ 3 %). Cette situation n'exclut pas la visite de contrôle destinée à vérifier si l'expulsion a été complète et si la cavité utérine est vide.

On recommandera à la patiente de ne pas s'éloigner du centre médical prescripteur tant que l'expulsion complète n'aura pas été constatée. Elle recevra des informations précises concernant qui elle devra contacter et où se rendre en cas de problème, notamment en cas de métrorragies très abondantes. C'est le cas de saignements qui durent plus de 12 jours et/ou qui sont plus abondants que les règles normales.

La persistance d'un saignement à ce stade peut évoquer un avortement incomplet, ou une grossesse extra-utérine passée non diagnostiquée, et doit conduire à un traitement approprié.

En raison de métrorragies sévères nécessitant un curetage hémostatique dans 0 à 1,4 % des cas lors de l'interruption médicamenteuse de grossesse, la prudence s'impose chez les patientes souffrant de troubles hémostatiques associés à une hypocoagulabilité ou une anémie. La décision de recourir à une interruption de grossesse médicamenteuse ou chirurgicale sera prise en accord avec des spécialistes en fonction du type de trouble de l'hémostase et du degré de l'anémie.

Dans l'éventualité d'une grossesse en cours diagnostiquée après la visite de suivi, une interruption de la grossesse par une autre technique sera proposée à la patiente.

o   Infection

Des cas graves (voire fatals) de choc toxique ou septique après une infection par des pathogènes atypiques (comme Clostridium sordellii ou Escherichia coli) ont été rapportés après l'interruption médicamenteuse de grossesse réalisée avec 200 mg de mifépristone suivie par l'administration vaginale ou buccale non autorisée de comprimés de misoprostol.

Les cliniciens doivent être avertis de cette complication fatale potentielle.

Précautions d'emploi

1-         Dans tous les cas

En cas de suspicion d'insuffisance surrénale aiguë, l'administration de dexaméthasone est recommandée. 1 mg de dexaméthasone peut neutraliser l'action d'une dose de 400 mg de mifépristone.

En raison de l'activité anti-glucocorticoïde de la mifépristone, l'efficacité d'un traitement à long terme par les corticostéroïdes, y compris les corticostéroïdes inhalés dans le traitement de l'asthme, peut être diminuée pendant 3 à 4 jours après la prise de MIFEGYNE. Un ajustement thérapeutique est recommandé.

Allo-immunisation Rhésus

L'interruption médicamenteuse de grossesse exige la détermination du facteur Rhésus et donc la prévention de l'allo-immunisation Rhésus, et d'une façon générale, les mesures habituellement prises lors d'une interruption de grossesse.

Initiation de la contraception après l'interruption médicamenteuse de grossesse

Durant les essais cliniques, de nouvelles grossesses ont débuté entre l'expulsion de l'embryon et la reprise des règles. C'est pourquoi lorsqu'une interruption médicamenteuse de grossesse est médicalement confirmée, il est recommandé d'initier immédiatement une méthode de contraception.

Autres

Les précautions d'emploi relatives aux analogues des prostaglandines doivent également être respectées.

2-         Interruption médicamenteuse de grossesse intra-utérine évolutive

Des accidents cardiovasculaires rares mais sérieux (infarctus du myocarde et/ou spasme des artères coronaires et hypotension sévère) ont été rapportés après l'utilisation d'analogue de prostaglandine. Pour cette raison, les femmes présentant des facteurs de risques de maladies cardiovasculaires (ex : âge supérieur à 35 ans associé à un tabagisme chronique, une hyperlipidémie ou un diabète) ou des affections cardiovasculaires établies doivent être traitées avec précaution.

3-         Utilisation séquentielle de MIFEGYNE - prostaglandine, quelle que soit l'indication

Les précautions d'emploi relatives aux prostaglandines utilisées doivent être respectées.

Conditions d'administration des prostaglandines

Pendant la prise du médicament et pendant les trois heures qui suivent l'administration, la patiente doit, en principe, être sous surveillance au centre prescripteur afin de déceler les effets éventuellement aigus de l'administration de prostaglandines. Le centre de traitement doit être équipé d'installations médicales appropriées.

Lorsqu'elles quittent le centre de traitement, toutes les femmes doivent disposer de médicaments, si nécessaire, et être complètement informées des signes et symptômes éventuels qu'elles sont susceptibles de présenter et elles doivent avoir un accès direct au centre de traitement par téléphone ou accès local.

Aucune donnée sur les effets du médicament sur l'aptitude à conduire des véhicules n'est connue. Un effet indésirable inhérent à la méthode, de type vertige, peut survenir. En cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines, il est nécessaire de tenir compte de ce possible effet indésirable.

Interactions pharmacodynamiques

L'efficacité de la méthode peut théoriquement être diminuée du fait des propriétés inhibitrices des prostaglandines des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris l'aspirine (acide acétylsalicylique).

Des données limitées suggèrent que l'administration concomitante d'AINS le jour de l'administration des prostaglandines n'a pas d'influence négative sur les effets de la mifépristone ou de la prostaglandine sur la maturation cervicale ou sur la contractilité utérine et ne diminue pas l'efficacité clinique de l'interruption médicamenteuse de grossesse.

Interactions pharmacocinétiques

Effet des autres médicaments sur la mifépristone

L'administration concomitante de mifépristone avec l'itraconazole, inhibiteur du CYP3A4, augmente l'ASC de mifépristone de 2,6 fois et l'exposition à ses métabolites 22-hydroxy-mifépristone et N-déméthyl-mifépristone de 5,1 fois et 1,5 fois respectivement. La C_max augmente de 1,5 fois pour la mifépristone, de 1,8 fois pour la 22-hydroxy-mifépristone et diminue de 0,7 fois pour la N-déméthyl-mifépristone. Une augmentation de l'exposition est attendue quand la mifépristone est administrée de manière concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (la C_max augmente de 1,5 fois). Cependant cela n'est cliniquement pas pertinent. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire quand la mifépristone est administrée de manière concomitante avec un inhibiteur du CYP3A4 (par exemple itraconazole, kétoconazole, érythromycine ou jus de pamplemousse).

L'administration concomitante de mifépristone avec la rifampicine, inducteur du CYP3A4, diminue l'ASC de mifépristone de 6,3 fois et ses métabolites 22-hydroxy-mifépristone et N-déméthyl-mifépristone de 20 fois et 5,9 fois respectivement.  Par conséquent, une efficacité diminuée peut être attendue quand la mifépristone est donnée de manière concomitante avec un inducteur du CYP3A4 (par exemple rifampicine, dexaméthasone, millepertuis et certains anticonvulsivants comme phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine). Par conséquent, lorsqu'une interruption médicamenteuse de grossesse intra-utérine évolutive doit être pratiquée chez une patiente traitée avec des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4, il est conseillé d'administrer une dose orale unique de 600 mg (soit 3 comprimés à 200 mg chacun), suivie 36 à 48 heures plus tard de l'administration d'un analogue de prostaglandine (400 µg de misoprostol par voie orale, ou 1 mg de géméprost par voie vaginale).

Effet de la mifépristone sur les autres médicaments

Les données in vitro et in vivo indiquant que la mifépristone est un inhibiteur du CYP3A4, l'administration concomitante de mifépristone peut entraîner une augmentation des taux sériques des médicaments metabolisés par le CYP3A4. Compte tenu de la lente élimination de la mifépristone de l'organisme, cette interaction peut être observée pendant une durée prolongée après son administration. Par conséquent, la prudence est de rigueur lorsque la mifépristone est administrée avec des médicaments qui sont des substrats de CYP3A4 et ont une marge thérapeutique étroite, y compris certains agents utilisés au cours d'une anesthésie générale.