ROACTEMRA 162 mg sol inj

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Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité est établi sur la base de 4510 patients exposés à tocilizumab dans des essais cliniques ; la majorité de ces patients a participé à des essais sur la PR chez l'adulte (n=4009), tandis que les patients restants proviennent d'essais sur l'ACG (n=149), l'AJIp (n=240) et l'AJIs (n=112). Le profil de sécurité de tocilizumab demeure similaire et indifférencié d'une indication à l'autre.

Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment ont été les suivants : infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, céphalées, hypertension et augmentation des ALAT.

Les effets indésirables les plus graves ont été les infections graves, les complications de diverticulite et les réactions d'hypersensibilité.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et/ou depuis la commercialisation de tocilizumab sur la base de déclarations spontanées, de cas issus de la littérature et de cas issus d'études non interventionnelles sont listés dans le Tableau 1 et présentés par système organe classe MedDRA. Les catégories de fréquence correspondantes pour chaque effet indésirable sont basées sur la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Liste des effets indésirables survenus chez des patients traités par tocilizumab.

* Ceci inclut des augmentations observées lors d'analyses de laboratoire réalisées en routine (se reporter au texte ci-dessous)

1 Voir rubrique Contre-indications

2 Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

3  Cet effet indésirable n'a pas été observé dans les essais cliniques contrôlés mais a été identifié dans le cadre de la surveillance après commercialisation. La catégorie de fréquence a été estimée comme la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% calculé sur la base du nombre total de patients exposés au tocilizumab au cours des essais cliniques.

Description de certains effets indésirables (voie sous-cutanée) Patients atteints de PR

La sécurité de tocilizumab sous-cutané dans la PR a été étudiée au cours d'une étude multicentrique, contrôlée, en double aveugle, l'étude SC-I. L'étude SC-I était une étude de non infériorité comparant l'efficacité et la sécurité de 162 mg administré une fois par semaine versus tocilizumab 8 mg/kg toutes les 4 semaines par voie intraveineuse chez 1262 patients atteints de PR. Tous les patients recevaient un ou plusieurs traitements de fond conventionnels non biologiques (DMARDs). Le profil de sécurité et l'immunogénicité observés pour tocilizumab administré par voie sous-cutanée ont été cohérents avec le profil de sécurité connu de tocilizumab intraveineux et aucun nouvel effet indésirable ou inattendu n'a été observé (voir le Tableau 1). Une fréquence plus élevée de réactions au site d'injection a été observée avec RoActemra sous-cutané versus le placebo sous-cutané (groupe RoActemra intraveineux).

Réactions au site d'injection

Au cours de la période contrôlée de 6 mois de l'étude SC-I, la fréquence des réactions au site d'injection a été de 10,1 % (64/631) et de 2,4 % (15/631) respectivement avec tocilizumab sous-cutané et le placebo sous-cutané (groupe tocilizumab intraveineux) injectés une fois par semaine. Ces réactions au site d'injection (comprenant érythème, prurit, douleur et hématome) ont été d'intensité légère à modérée. La majorité d'entre elles s'est résolue sans traitement et aucune n'a nécessité l'arrêt du traitement.

Immunogénicité

La présence d'anticorps anti-tocilizumab a été recherchée chez un total de 625 patients traités par tocilizumab 162 mg une fois par semaine au cours de la période contrôlée de 6 mois de l'étude SC-I. Cinq patients (0,8 %) ont développé des anticorps anti-tocilizumab, tous ont développé des anticorps anti-tocilizumab neutralisants. Un patient a été testé positif pour l'isotype IgE (0,2 %).

La présence d'anticorps anti-tocilizumab a été recherchée chez un total de 434 patients traités par tocilizumab 162 mg toutes les deux semaines au cours de la période contrôlée de 6 mois de l'étude SCII. Sept patients (1,6%) ont développé des anticorps anti-tocilizumab, dont 6 (1,4%) ont développé des anticorps anti-tocilizumab neutralisants. Quatre patients ont été testés positifs pour l'isotype IgE (0,9%).

Aucune corrélation entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou la survenue d'effets indésirables n'a été observée.

Neutrophiles

La surveillance biologique de routine a montré une diminution du nombre de neutrophiles en dessous de 1 000 × 106/L chez 2,9% des patients recevant la dose sous-cutanée hebdomadaire de tocilizumab au cours des 6 mois de l'étude clinique contrôlée SC-I.

Il n'a pas été clairement établi de relation entre la diminution du nombre de neutrophiles en dessous de 1 000 × 106/L et la survenue d'infections graves.

Plaquettes

La surveillance biologique de routine n'a pas montré de diminution de la numération plaquettaire inférieure ou égal à 50 000/µL chez les patients recevant la dose sous-cutanée hebdomadaire de tocilizumab au cours des 6 mois de l'étude clinique contrôlée SC-I.

Augmentation des transaminases hépatiques

Au cours de la surveillance biologique de routine pendant les 6 mois de l'étude clinique contrôlée SCI, des augmentations des ALAT ou des ASAT ≥ 3 × LSN ont été observées chez respectivement 6,5% et 1,4% des patients recevant la dose sous-cutanée hebdomadaire de tocilizumab.

Paramètres lipidiques

Au cours de la surveillance biologique de routine pendant les 6 mois de l'étude clinique contrôlée SCI, 19% des patients recevant la dose sous-cutanée hebdomadaire de tocilizumab ont présenté une élévation prolongée du cholestérol total > 6,2 mmol/L (240 mg/dL), dont 9% ont présenté une élévation prolongée du LDL ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL).

Patients atteints d'AJIs

La tolérance de tocilizumab par voie sous-cutanée a été étudiée chez 51 patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans) atteints d'une AJIs. En général, le type d'effets indésirables observés chez les patients atteints d'AJIs a été similaire à celui observé chez les patients atteints de PR (voir rubrique Effets indésirables).

Infections

Le taux d'infection chez les patients atteints d'AJIs traités par tocilizumab par voie sous-cutanée était comparable à celui des patients atteints d'AJIs traités par tocilizumab par voie intraveineuse.

Réactions au site d'injection

Dans l'étude conduite par voie sous-cutanée (WA28118), au total 41,2% (21/51) des patients atteints d'AJIs ont présenté des réactions au site d'injection suite à l'administration de tocilizumab par voie sous-cutanée. Les réactions au site d'injection les plus fréquentes étaient érythème, prurit, douleur et gonflement au site d'injection. La majorité des réactions au site d'injection rapportées étaient des événements de grade 1 ; tous les événements rapportés étaient non graves et aucun n'a nécessité l'arrêt ou l'interruption du traitement.

Immunogénicité

Dans l'étude conduite par voie sous-cutanée (WA28118), 46 des 51 patients (90,2%) testés pour la présence d'anticorps anti-tocilizumab à l'inclusion ont eu au moins un résultat de test de dépistage après l'inclusion. Aucun patient n'a développé d'anticorps anti-tocilizumab positifs après l'inclusion.

Anomalies des paramètres biologiques

Dans l'étude conduite en ouvert sur 52 semaines par voie sous-cutanée (WA28118), une diminution du nombre de neutrophiles en dessous de 1000 × 106/L est survenue chez 23,5% des patients traités par tocilizumab par voie sous-cutanée. Une diminution du nombre de plaquettes en dessous de 100 000 /µL a été mise en évidence chez 2 % des patients recevant tocilizumab par voie sous-cutanée. Une élévation des ALAT ou ASAT ≥ 3 × LSN est survenue respectivement chez 9,8% et 4,0% des patients traités par tocilizumab par voie sous-cutanée.

Paramètres lipidiques

Dans l'étude conduite en ouvert sur 52 semaines par voie sous-cutanée (WA28118), respectivement, 23,4% et 35,4% des patients ont présenté après inclusion une élévation de la valeur de LDLcholestérol ≥ 130 mg/dL et de cholestérol total ≥ 200 mg/dL, quel que soit le moment pendant le traitement à l'étude.

Patients atteints d'AJIp

Le profil de tolérance du tocilizumab par voie sous-cutanée a également été étudié chez 52 patients pédiatriques atteints d'AJIp. L'exposition totale au tocilizumab dans la population AJIp était de 184,4 patient-années pour la voie intraveineuse et de 50,4 patient-années pour la voie sous-cutanée. De manière générale, le profil de tolérance observé chez les patients atteints d'AJIp était similaire au profil de tolérance connu de tocilizumab, à l'exception des réactions au site d'injection (voir tableau 1). Des réactions au site d'injection ont été rapportés à une fréquence plus élevée chez les patients atteints d'AJIp traités par voie sous-cutanée que chez les patients adultes atteints de PR.

Infections

Dans l'étude conduite avec tocilizumab par voie sous-cutanée, le taux d'infection chez les patients atteints d'AJIp traités par voie sous-cutanée était comparable à celui des patients traités par voie intraveineuse.

Réactions au site d'injection

Au total, 28,8% (15/52) des patients atteints d'AJIp ont présenté des réactions au site d'injection suite à l'administration de tocilizumab par voie sous-cutanée. Ces réactions sont survenues chez 44% des patients pesant ≥ 30 kg et chez 14,8% des patients pesant moins de 30 kg. Les réactions au site d'injection les plus fréquentes étaient érythème, gonflement, hématome, douleur et prurit au site d'injection. Toutes les réactions au site d'injection rapportées étaient des événements non graves de grade 1, et aucune n'a nécessité l'arrêt ou l'interruption du traitement.

Immunogénicité

Dans l'étude conduite par voie sous-cutanée, 5,8% (3/52) des patients ont développé des anticorps anti-tocilizumab neutralisants, sans présenter de réaction d'hypersensibilité grave ou cliniquement significative. Parmi ces 3 patients, un patient est ensuite sorti de l'étude. Aucune corrélation entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou des événements indésirables n'a été observée.

Anomalies des paramètres biologiques

Au cours de la surveillance biologique de routine dans l'ensemble de la population exposée à tocilizumab, une diminution du nombre de neutrophiles inférieure à 1000 × 106/L est survenue chez

15,4 % des patients traités par tocilizumab par voie sous-cutanée. Une élévation des ALAT ou ASAT ≥ 3 × LSN est survenue respectivement chez 9,6 % et 3,8 % des patients traités par tocilizumab par voie sous-cutanée. Aucun patient traité par tocilizumab par voie sous-cutanée n'a présenté une diminution du nombre de plaquettes ≤ 50 000/μL.

Paramètres lipidiques

Dans l'étude conduite par voie sous-cutanée, respectivement, 14,3% et 12,8% des patients ont présenté une élévation de la valeur de LDL-cholestérol ≥ 130 mg/dL et de cholestérol total ≥ 200 mg/dL, quel que soit le moment pendant le traitement à l'étude.

Patients atteints d'ACG

La sécurité de tocilizumab administré par voie sous-cutanée a été étudiée au cours d'une étude de phase III (WA28119) chez 251 patients atteints d'ACG. Pendant la phase contrôlée de 12 mois en double aveugle versus placebo, la durée totale d'exposition dans la population totale traitée par tocilizumab a été de 138,5 patients-années. Le profil global de sécurité observé dans les groupes traités était cohérent avec le profil de sécurité connu de tocilizumab (voir Tableau 1).

Infections

Le taux d'infections/infections sévères était équilibré entre le groupe traité par tocilizumab une fois par semaine (200,2/9,7 évènements pour 100 patients-années) versus les groupes traités par placebo en association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone (156,0/4,2 évènements pour 100 patients-années) et placebo en association à un traitement dégressif de 52 semaines de prednisone (210,2/12,5 évènements pour 100 patients-années).

Réactions au site d'injection

Dans le groupe traité par tocilizumab par voie sous-cutanée une fois par semaine, 6% (6/100) des patients ont présenté un effet indésirable au site d'injection. Aucune réaction au site d'injection n'a été rapportée comme un évènement indésirable grave ou n'a nécessité un arrêt de traitement.

Immunogénicité

Dans le groupe traité par tocilizumab par voie sous-cutanée une fois par semaine, un patient (1,1%, 1/95) a développé des anticorps neutralisants anti-tocilizumab, bien qu'aucun ne soit d'isotype IgE. Ce patient n'a pas développé de réaction d'hypersensibilité ni de réaction au site d'injection.

Neutrophiles

Dans le cadre du suivi biologique systématique réalisé lors de la phase contrôlée de 12 mois de l'étude portant sur le tocilizumab, une diminution du nombre de neutrophiles en-dessous de 1 000 × 106/L a été observée chez 4% des patients recevant tocilizumab une fois par semaine par voie sous-cutanée. Ceci n'a été observé dans aucun des groupes traités par placebo en association à un traitement dégressif de prednisone.

Plaquettes

Dans le cadre du suivi biologique systématique réalisé lors de la phase contrôlée de 12 mois de l'étude portant sur le tocilizumab, une diminution temporaire du nombre de plaquettes inférieure à 100 000/µL est survenue chez un patient (1%, 1/100) recevant tocilizumab une fois par semaine par voie sous-cutanée, sans être associée à des saignements. Une diminution du nombre de plaquettes endessous de 100 000/µL n'a été observée dans aucun des groupes traités par placebo en association avec un traitement dégressif de prednisone.

Augmentation des transaminases hépatiques

Dans le cadre du suivi biologique systématique réalisé lors de la phase contrôlée de 12 mois de l'étude portant sur le tocilizumab, une augmentation des ALAT ≥ 3 × LSN a été observée chez 3% des patients dans le groupe traité par tocilizumab par voie sous-cutanée une fois par semaine, contre 2% des patients traités dans le groupe placebo en association à un traitement dégressif de 52 semaines de prednisone et aucun patient traité dans le groupe placebo en association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone. Une augmentation des ASAT > 3 × LSN a été observée chez 1% des patients traités dans le groupe tocilizumab par voie sous-cutanée une fois par semaine, contre aucun patient des deux groupes traités par placebo en association à un traitement dégressif de prednisone.

Paramètres lipidiques

Dans le cadre du suivi biologique systématique réalisé lors de la phase contrôlée de 12 mois de l'étude portant sur le tocilizumab, 34% des patients traités dans le groupe tocilizumab par voie sous-cutanée une fois par semaine ont présenté des élévations prolongées du cholestérol total > 6,2 mmol/L (240 mg/dL), dont 15% une élévation prolongée du LDL ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL).

Description de certains effets indésirables (voie intraveineuse)

Patients atteints de PR

La tolérance de tocilizumab a été analysée au cours de 5 études de phase III contrôlées en doubleaveugle et de leur phase d'extension.

La population totale contrôlée comprend tous les patients des phases en double-aveugle de chaque étude de la randomisation jusqu'à la première modification du schéma thérapeutique ou jusqu'à deux ans. La période contrôlée était de 6 mois pour 4 des essais et jusqu'à 2 ans pour 1 étude. Au cours des essais contrôlées en double-aveugle, 774 patients ont reçu tocilizumab à la posologie de 4 mg/kg en association avec le MTX, 1870 patients ont reçu tocilizumab à la posologie de 8 mg/kg en association avec le MTX ou un autre DMARD et 288 patients ont reçu tocilizumab à la posologie de 8 mg/kg en monothérapie.

La population totale exposée comprend tous les patients ayant reçu au moins une dose de tocilizumab aussi bien dans la phase contrôlée en double-aveugle que dans la phase d'extension en ouvert des essais. Parmi les 4009 patients de cette population, 3577 ont reçu un traitement pendant au moins 6 mois, 3296 pendant au moins un an, 2806 ont reçu un traitement pendant au moins 2 ans et 1222 pendant 3 ans.

Infections

Au cours des 6 mois des essais contrôlés, le taux global d'infections rapportées avec tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD a été de 127 événements pour 100 patients-années, par rapport à 112 événements pour 100 patients-années dans le groupe placebo plus DMARD. Dans la population exposée à long terme, le taux d'infections global avec tocilizumab a été de 108 événements pour 100 patients-années.

Au cours des 6 mois des essais cliniques contrôlées, le taux d'infections graves avec tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD a été de 5,3 événements pour 100 patients-années par rapport à 3,9 événements pour 100 patients-années dans le groupe placebo plus DMARD. Dans l'étude en monothérapie, le taux d'infections graves a été de 3,6 événements pour 100 patients-années dans le groupe tocilizumab et de 1,5 événements pour 100 patients-années dans le groupe MTX.

Dans l'ensemble de la population exposée, le taux global d'infections graves était de 4,7 événements pour 100 patients-années. Les infections graves rapportées, dont certaines d'issue fatale, comprenaient pneumonie, cellulite, zona, gastro-entérite, diverticulite, septicémie, arthrite bactérienne. Des cas d'infections opportunistes ont également été rapportés.

Pneumopathie interstitielle

Une fonction pulmonaire altérée peut augmenter le risque de développer une infection. Des cas de pneumopathies interstitielles (notamment pneumopathie inflammatoire et fibrose pulmonaire), dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés depuis la commercialisation.

Perforation gastro-intestinale

Pendant les 6 mois des essais cliniques contrôlés, le taux global de perforation gastro-intestinale a été de 0,26 événements pour 100 patients-années sous tocilizumab. Dans la population exposée à long terme, le taux global de perforation gastrointestinale a été de 0,28 événements pour 100 patientsannée. Les cas de perforation gastro-intestinale sous traitement ont été principalement rapportés comme complications de diverticulite, notamment péritonite purulente généralisée, perforation gastrointestinale basse, fistule et abcès.

Réactions liées à la perfusion

Au cours des 6 mois des essais cliniques contrôlés, des événements indésirables associés à la perfusion (événements survenus pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion) ont été rapportés chez 6,9% des patients du groupe tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD et 5,1% des patients dans le groupe placebo plus DMARD. Les événements rapportés au cours de la perfusion ont été principalement des épisodes d'hypertension ; les événements rapportés au cours des 24 heures suivant la fin d'une perfusion ont été des céphalées et des réactions cutanées (rash, urticaire). Ces événements n'ont pas entraîné de modifications du traitement.

Le taux de réactions anaphylactiques (survenues chez un total de 6 patients sur 3778, soit 0,2%) a été plus élevé avec la posologie de 4 mg/kg qu'avec celle de 8 mg/kg. Des réactions d'hypersensibilité cliniquement significatives associées au tocilizumab et nécessitant l'interruption du traitement ont été rapportées chez un total de 13 patients sur 3778 (soit 0,3%) traités au cours des essais cliniques contrôlés et en ouvert. Ces réactions ont été généralement observées entre la deuxième et la cinquième perfusion de tocilizumab (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Une réaction anaphylactique d'évolution fatale a été rapportée lors d'un traitement par tocilizumab par voie intraveineuse, après sa mise sur le marché (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Immunogénicité 

La présence d'anticorps anti-tocilizumab a été recherchée chez un total de 2 876 patients au cours des études cliniques contrôlées à 6 mois. Quarante-six patients (1,6%) ont développé des anticorps antitocilizumab, parmi lesquels 6 ont présenté une réaction d'hypersensibilité médicalement significative ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement chez 5 d'entre eux. Trente patients (1,1 %) ont développé des anticorps neutralisants.

Neutrophiles

Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, une diminution du nombre de neutrophiles inférieure à 1 000 × 106/L a été observée chez 3,4% des patients traités par tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD par rapport à moins de 0,1 % des patients ayant reçu le placebo plus DMARD.

Approximativement la moitié des patients ayant présenté un nombre de neutrophiles < 1 000 × 106/L ont développé cet effet indésirable dans les 8 semaines ayant suivi le début du traitement. Des diminutions inférieures à 500 × 106/L ont été rapportées chez 0,3% des patients recevant tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD. Des infections ont été rapportées chez des patients présentant une neutropénie.

Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d'exposition à long terme, le mode et l'incidence de diminution du nombre de neutrophiles sont restés similaires à ce qui a été observé pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées.

Plaquettes

Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, une diminution de la numération plaquettaire inférieure à 100 000 /µL a été mise en évidence chez 1,7% des patients recevant tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD par rapport à moins de 1% des patients sous placebo plus DMARD. Ces diminutions sont survenues sans événements hémorragiques associés.

Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d'exposition à long terme, le mode et l'incidence de diminution du nombre de plaquettes sont restés similaires à ce qui a été observé pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées.

De très rares cas de pancytopénie ont été observés depuis la commercialisation.

Augmentation des transaminases hépatiques

Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, des augmentations transitoires des ALAT et ASAT > 3 × LSN ont été observées chez 2,1 % des patients traités par tocilizumab 8 mg/kg par rapport à 4,9 % des patients sous MTX et chez 6,5 % des patients ayant reçu tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD, par rapport à 1,5 % des patients sous placebo plus DMARD.

L'adjonction de médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple, MTX) au tocilizumab en monothérapie a majoré la fréquence de ces augmentations. Des élévations des ALAT et

ASAT > 5 × LSN ont été constatées chez 0,7 % des patients recevant tocilizumab en monothérapie et chez 1,4 % des patients traités par tocilizumab plus DMARD. La majorité de ces patients ont interrompu définitivement le traitement par tocilizumab. Pendant la phase contrôlée en double aveugle, les tests réalisés en routine ont objectivé une incidence de 6,2% de bilirubine non conjuguée, au-delà de la limite supérieure de la normale, chez les patients traités par tocilizumab 8 mg/kg plus

DMARD. 5,8 % des patients ont présenté une augmentation de la bilirubine non conjuguée > 1 à 2 × LSN et 0,4 % des patients une augmentation > 2 × LSN.

Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d'exposition à long terme, le mode et l'incidence de l'élévation des ALAT/ASAT sont restés similaires à ce qui a été observé pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées.

Paramètres lipidiques

Au cours de la phase contrôlée de 6 mois des études cliniques, des élévations des paramètres lipidiques, tels que cholestérol total, triglycérides, LDL-cholestérol et/ou HDL-cholestérol, ont été rapportées fréquemment. Lors d'analyses de laboratoire réalisées en routine, environ 24% des patients recevant tocilizumab dans les études cliniques ont présenté des élévations prolongées du cholestérol total ≥ 6,2 mmol/L, et 15% ont présenté une élévation prolongée du LDL-cholestérol ≥ 4,1 mmol/L. Les augmentations des paramètres lipidiques ont répondu à un traitement par hypolipémiant.

Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d'exposition à long terme, le mode et l'incidence de l'élévation des paramètres lipidiques sont restés similaires à ce qui a été observé pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées.

Réactions cutanées

De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés depuis la commercialisation.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.