WAKIX 18 mg cp

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins jusqu'à 21 jours après l'arrêt du traitement (sur la base de la demi-vie du pitolisant et de ses métabolites). Le pitolisant peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace doit être utilisée si la femme utilise des contraceptifs hormonaux (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Grossesse

Il n'y a pas ou peu de données sur l'utilisation du pitolisant chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction, y compris une tératogénicité. Chez le rat, le pitolisant et/ou ses métabolites traversent la barrière placentaire (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Le pitolisant ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel est supérieur aux risques pour le fœtus.

Allaitement

Une étude animale a montré que le pitolisant et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait. Par conséquent, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement avec le pitolisant (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Une étude sur des animaux a montré des effets sur les paramètres du sperme, sans impact significatif sur la reproduction chez les mâles et une diminution du pourcentage de fœtus vivants chez les femelles traitées (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Affections psychiatriques

Le pitolisant doit être administré avec prudence chez les patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques tels qu'une anxiété sévère ou une dépression sévère avec un risque d'idées suicidaires. Des cas d'idées suicidaires ont été rapportés chez des patients ayant des antécédents psychiatriques traités par le pitolisant.

Insuffisance rénale ou hépatique

Le pitolisant doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), et la posologie doit être adaptée conformément à la rubrique Posologie et mode d'administration.

Affections gastro-intestinales

Des cas de troubles gastriques ont été rapportés avec le pitolisant, par conséquent, il doit être administré avec prudence chez les patients présentant des troubles gastriques liés à l'hyperacidité (voir rubrique Effets indésirables) ou en cas de co-administration avec des médicaments irritants gastriques tels que les corticostéroïdes ou AINS.

Troubles de la nutrition

Le pitolisant doit être administré avec prudence chez les patients atteints d'obésité sévère ou d'anorexie sévère (voir rubrique Effets indésirables). En cas de changement de poids significatif, le traitement doit être réévalué par le médecin.

Troubles cardiaques

Dans deux études spécifiques, des doses de pitolisant supra-thérapeutiques (3 à 6 fois la dose thérapeutique, c'est-à-dire de 108 mg à 216 mg) ont produit une prolongation légère à modérée de l'intervalle QTc (1013 ms). Dans les essais cliniques, aucun signal particulier de sécurité cardiaque n'a été identifié aux doses thérapeutiques de pitolisant. Néanmoins, les patients souffrant de maladie cardiaque, traités avec d'autres médicaments allongeant l'intervalle QT ou pouvant augmenter le risque de troubles de la repolarisation, ou traités avec des médicaments augmentant de manière significative la C_max et l'ASC (aire sous la courbe) du pitolisant (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ou les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'insuffisance hépatique modérée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) doivent être étroitement surveillés (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Épilepsie

Des convulsions ont été rapportées à des doses élevées dans des modèles animaux (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Dans les essais cliniques, un cas d'aggravation d'épilepsie a été rapporté chez un patient épileptique. Il convient d'être prudent chez les patients souffrant d'épilepsie sévère.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins jusqu'à 21 jours après l'arrêt du traitement (sur la base de la demi-vie du pitolisant et de ses métabolites). Le pitolisant peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace doit être utilisée si la patiente utilise des contraceptifs hormonaux (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Fertilité, grossesse et allaitement).

Interaction avec d'autres médicaments

L'association du pitolisant avec les substrats du CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique étroite doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Effet rebond

Aucun effet rebond n'a été observé au cours des études cliniques. Cependant, l'arrêt du traitement doit être surveillé.

Abus

Les données cliniques (étude spécifique du potentiel d'abus chez l'adulte à des doses de 36 à 216 mg, et effets indésirables liés à l'abus observés dans les études de phase 3) ont montré un potentiel d'abus faible ou nul pour le pitolisant.

Le pitolisant a une influence mineure sur la capacité à conduire et à utiliser des machines.

Les patients présentant une somnolence anormale recevant du pitolisant doivent être avertis que leur niveau de veille peut ne pas redevenir normal. Chez les patients présentant une somnolence excessive, y compris les patients prenant du pitolisant, il convient de réévaluer périodiquement le niveau de somnolence et le cas échéant, de recommander aux patients d'éviter de conduire ou d'effectuer d'autres activités potentiellement dangereuses.

Antidépresseurs

Les antidépresseurs tricycliques ou tétracycliques (par exemple imipramine, clomipramine ou mirtazapine) peuvent modifier l'efficacité du pitolisant car ils possèdent des propriétés antagonistes du récepteur de l'histamine H1 et peuvent annuler l'effet de l'histamine endogène libérée dans le cerveau sous l'effet du traitement par le pitolisant.

Antihistaminiques

Les antihistaminiques (antagonistes du récepteur H1) qui traversent la barrière hémato-encéphalique (par exemple maléate de phéniramine, chlorphéniramine, diphenhydramine, prométhazine, mépyramine et doxylamine) peuvent altérer l'efficacité du pitolisant.

Médicaments allongeant l'intervalle QT ou connus pour augmenter le risque de troubles de la repolarisation

L'association avec le pitolisant doit être faite sous une surveillance étroite (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Interactions pharmacocinétiques

Médicaments affectant le métabolisme du pitolisant

• Inducteurs d'enzyme

L'administration concomitante de doses répétées de rifampicine diminue de manière significative la C_max moyenne et l'ASC (aire sous la courbe) du pitolisant d'environ 39% et 50%, respectivement. Par conséquent, l'administration concomitante de pitolisant avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple rifampicine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) doit être faite avec prudence. Le millepertuis (Hypericum perforatum) ayant un effet inducteur puissant du CYP3A4, il convient d'être prudent lorsqu'il est associé au pitolisant. Une surveillance clinique doit être mise en place lorsque les deux substances actives sont associées avec éventuellement un ajustement de la posologie pendant l'association et une semaine après le traitement par l'inducteur.

Dans une étude clinique à doses répétées, l'association du pitolisant avec le probenecid a diminué l'AUC du pitolisant d'environ 34%.

• Inhibiteurs du cytochrome CYP2D6

La co-administration du pitolisant avec la paroxétine augmente de manière significative la C_max moyenne et l'ASC_0—72h du pitolisant d'environ 47% et 105%, respectivement. Compte tenu du doublement de l'exposition au pitolisant, son administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple paroxétine, fluoxétine, venlafaxine, duloxétine, bupropion, quinidine, terbinafine, cinacalcet) doit être faite avec prudence. Un ajustement de la posologie pendant l'association pourra éventuellement être envisagé.

Médicaments dont le métabolisme peut être affecté par le pitolisant

• Substrats des CYP3A4 et CYP2B6

Selon les données in vitro, le pitolisant et ses principaux métabolites peuvent induire les cytochromes CYP3A4 et CYP2B6 aux concentrations thérapeutiques, et par extrapolation les CYP2C, UGTs et glycoprotéines P. Aucune donnée clinique sur l'ampleur de cette interaction n'est disponible. Par conséquent, l'association du pitolisant avec des médicaments substrats du CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique étroite (par exemple, immunosuppresseurs, docétaxel, inhibiteurs de kinases, cisapride, pimozide, halofantrine) doit être évitée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). La prudence est de rigueur lors de l'association avec d'autres substrats du CYP3A4, du CYP2B6 (par exemple éfavirenz, bupropion), CYP2C (par exemple répaglinide, phénytoine, warfarine), glycoprotéines P (par exemple dabigatran, digoxine) et UGT (par exemple morphine, paracétamol, irinotécan) et une surveillance clinique de leur efficacité sera mise en place.

L'association du pitolisant avec les contraceptifs oraux devra être évitée et une autre méthode de contraception fiable sera utilisée.

• Substrats de l'OCT1

Le pitolisant a montré une inhibition supérieure à 50% envers l'OCT1 (transporteurs de cations organiques 1) à 1,33 µM, la concentration inhibitrice CI₅₀ extrapolée du pitolisant est de 0,795 µM.

Même si la pertinence clinique de cet effet n'est pas démontrée, la prudence est recommandée lorsque le pitolisant est administré avec un substrat de l'OCT1 (par exemple, metformine (biguanides)) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

L'association du pitolisant avec le modafinil et l'oxybate de sodium, les traitements usuels de la narcolepsie, a été évaluée chez des volontaires sains, aux doses thérapeutiques. Aucune interaction médicamenteuse pharmacocinétique cliniquement significative n'a été mise en évidence soit avec le modafinil ou avec l'oxybate de sodium.

Population pédiatrique

Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte.