ZARZIO 30 MU/0,5 mL sol inj/perf

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du filgrastim chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Une augmentation du nombre d'avortements spontanés a été observée chez le lapin à des doses plusieurs fois supérieures à l'exposition clinique et en présence de toxicité maternelle (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Il a été rapporté dans la littérature des cas de passage transplacentaire du filgrastim chez des femmes enceintes.

Zarzio n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion du filgrastim/métabolites dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Zarzio en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Le filgrastim n'a pas affecté les performances de reproduction, ni la fertilité chez les rats mâles et femelles (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF), le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Mises en garde spéciales et précautions toutes indications confondues

Hypersensibilité

Des cas d'hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques, survenus lors du traitement initial ou de traitements ultérieurs, ont été rapportés chez des patients traités par le filgrastim.
L'administration de Zarzio doit être définitivement arrêtée chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative. Ne pas administrer Zarzio chez des patients ayant des antécédents d'hypersensibilité au filgrastim ou au pegfilgrastim.

Effets indésirables pulmonaires

Après administration de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF), des effets indésirables pulmonaires ont été rapportés, en particulier des pneumopathies interstitielles diffuses. Les risques peuvent être majorés chez les patients ayant des antécédents récents d'infiltration pulmonaire ou de pneumonie. L'apparition de signes pulmonaires, tels que toux, fièvre et dyspnée, associés à des signes radiologiques d'infiltration pulmonaire avec détérioration de la fonction pulmonaire, peuvent être des signes préliminaires d'un syndrome de détresse respiratoire aiguë (ARDS). Dans de telles circonstances, le filgrastim doit être arrêté et un traitement approprié doit être instauré.

Glomérulonéphrite

Des cas de glomérulonéphrite ont été signalés chez des patients recevant du filgrastim ou du pegfilgrastim. Généralement, ces cas de glomérulonéphrite se sont résolus après réduction de la dose ou arrêt du filgrastim ou du pegfilgrastim. Une surveillance au moyen d'analyses d'urine est recommandée.

Syndrome de fuite capillaire

Des cas de syndrome de fuite capillaire, pouvant engager le pronostic vital si le traitement n'est pas initié à temps, ont été rapportés suite à l'administration de facteur de croissance de la lignée granulocytaire. Ce syndrome se caractérise par une hypotension, une hypoalbuminémie, des œdèmes et une hémoconcentration. Les patients développant des symptômes du syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard, qui peut inclure un recours à des soins intensifs (voir rubrique Effets indésirables).

Splénomégalie et rupture splénique

Des cas généralement asymptomatiques de splénomégalie et des cas de rupture splénique ont été rapportés chez des patients et des donneurs sains suite à l'administration de filgrastim. Certains cas de rupture splénique ont été fatals. Par conséquent, une surveillance clinique du volume de la rate doit être instituée (par ex., examen clinique, échographie). Un diagnostic de rupture splénique devra être envisagé chez les donneurs sains et/ou chez les patients présentant une douleur au niveau de l'hypochondre gauche ou une douleur au sommet de l'épaule. Des réductions de la dose de filgrastim ont permis un ralentissement de l'évolution ou un arrêt de la splénomégalie chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère et chez 3 % des patients, une splénectomie a été nécessaire.

Croissance de cellules malignes

Le G-CSF peut favoriser la croissance des cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires peuvent être observés sur certaines cellules non myéloïdes in vitro.

Syndrome myélodysplasique ou leucémie myéloïde chronique

L'innocuité et l'efficacité de l'administration du filgrastim chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde chronique n'ont pas été établies. L'utilisation de filgrastim n'est pas indiquée dans ces pathologies. Il importe de bien différencier une transformation blastique de leucémie myéloïde chronique d'une leucémie aiguë myéloïde (LAM).

Leucémie aiguë myéloïde

Les données de tolérance et d'efficacité disponibles étant limitées, le filgrastim doit être administré avec précaution chez les patients atteints de LAM secondaire. L'innocuité et l'efficacité de filgrastim n'ont pas été établies chez les patients atteints d'une LAM de novo, âgés de moins de 55 ans et ayant une cytogénétique favorable [t(8;21), t(15;17) et inv(16)].

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie a été rapportée chez des patients recevant du filgrastim. La numération des plaquettes doit être étroitement surveillée, en particulier au cours des premières semaines de traitement par le filgrastim. Une interruption temporaire du traitement ou une diminution de la dose de filgrastim doivent être envisagées chez les patients avec neutropénie chronique sévère qui développent une thrombocytopénie (numération de plaquettes < 100 × 10⁹/L).

Leucocytose

Une leucocytose supérieure ou égale à 100 × 10⁹/L a été observée chez moins de 5 % des sujets atteints de cancer recevant du filgrastim à des doses supérieures à 0,3 MU/kg/jour (3 µg/kg/jour). Aucun effet indésirable directement attribuable à ce niveau de leucocytose n'a été rapporté.
Cependant, en raison des risques potentiels associés à une hyperleucocytose, une numération leucocytaire à intervalles réguliers devra être réalisée lors du traitement par le filgrastim. Si le nombre de leucocytes est supérieur à 50 × 10⁹/L après la date attendue du nadir, le filgrastim doit être arrêté immédiatement. Lorsqu'il est administré pour la mobilisation de CSP, le filgrastim doit être arrêté ou le dosage diminué si le nombre de leucocytes est supérieur à 70 × 10⁹/L.

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel d'immunogénicité. Les taux de production d'anticorps anti-filgrastim sont généralement faibles. Des anticorps liants peuvent être présents, comme avec tous les médicaments biologiques ; cependant, jusqu'à présent ceux-ci n'ont pas été associés à une activité neutralisante.

Mises en garde spéciales et précautions associées aux comorbidités

Précautions spéciales chez les patients porteurs du trait drépanocytaire et atteints de drépanocytose

Des crises drépanocytaires, parfois fatales, ont été rapportées lors de l'utilisation de filgrastim chez des patients porteurs sains du trait dépranocytaire ou atteints d'anémie falciforme. Les médecins doivent être très prudents lorsqu'ils prescrivent du filgrastim à des patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d'anémie falciforme.

Ostéoporose

Il est souhaitable d'assurer une surveillance de la densité osseuse chez les patients ayant un terrain ostéoporotique et dont le traitement continu par le filgrastim est prévu pour une durée supérieure à 6 mois.

Précautions particulières chez les patients atteints de cancer

Le filgrastim ne doit pas être utilisé pour augmenter les doses de chimiothérapie cytotoxique au-delà des dosages établis.

Risques associés à la chimiothérapie intensive

Une prudence particulière est requise lors du traitement de patients par chimiothérapie à doses élevées car les effets bénéfiques sur l'évolution tumorale n'ont pas été démontrés et une chimiothérapie intensive peut comporter des effets toxiques accrus, en particulier cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatologiques (se référer aux informations de prescription concernant la chimiothérapie utilisée).

Effet de la chimiothérapie sur les érythrocytes et les thrombocytes

Le traitement par le filgrastim seul n'agit pas en soi sur la thrombocytopénie ni sur l'anémie dues à la chimiothérapie myélosuppressive. Du fait de l'administration possible de doses plus élevées de chimiothérapie (c'est-à-dire dose complète du schéma prescrit), les risques de thrombocytopénie et d'anémie peuvent être majorés. Il est recommandé de surveiller régulièrement la numération plaquettaire et l'hématocrite. Il faut être particulièrement attentif lors de l'administration d'agents de chimiothérapie, seuls ou associés, connus pour être thrombopéniants.

Il a été montré que l'utilisation de CSP mobilisées par le filgrastim réduit l'intensité et la durée de la thrombocytopénie liée à une chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative.

Syndrome myélodysplasique et leucémie aiguë myéloïde chez les patients atteints d'un cancer du sein ou du poumon

Au cours de l'étude observationnelle menée après commercialisation, des cas de syndrome myélodysplasique (SMD) et de leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été associés à l'utilisation de pegfilgrastim, un médicament alternatif au G-CSF, combinée à une chimiothérapie et/ou une radiothérapie chez les patients atteints d'un cancer du sein ou du poumon. Une telle corrélation n'a pas été observée entre filgrastim et SMD/LAM. Toutefois, il convient de surveiller l'apparition de signes et symptômes de SMD/LAM chez les patients atteints d'un cancer du sein ou du poumon.

Autres précautions spéciales

Les effets du filgrastim chez les patients présentant une diminution significative des précurseurs myéloïdes n'ont pas été étudiés. Le filgrastim agit avant tout sur les précurseurs des neutrophiles pour aboutir à une élévation du nombre des neutrophiles. De ce fait, la réponse au traitement peut être diminuée chez les patients présentant une réduction des précurseurs des neutrophiles (par exemple, chez les patients traités par une radiothérapie étendue ou une chimiothérapie prolongée ou chez les patients présentant une infiltration médullaire de la tumeur).

Des troubles vasculaires, notamment des syndromes veino-occlusifs et des modifications des volumes hydriques, ont été rapportés de façon occasionnelle chez des patients recevant une chimiothérapie à haute dose suivie d'une transplantation.

Des cas de réaction du greffon contre l'hôte (GvH), dont certains d'issue fatale, ont été observés chez des patients recevant le G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

L'augmentation de l'activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse à un traitement par facteur de croissance a été associée à des anomalies transitoires à la scintigraphie osseuse. Ceci doit être pris en compte lors de l'interprétation des résultats de la scintigraphie osseuse.

Une aortite a été signalée après administration de G-CSF chez des sujets sains et des patients atteints d'un cancer. Les symptômes ressentis comprenaient: fièvre, douleurs abdominales, malaise, maux de dos et augmentation des marqueurs inflammatoires (p. ex. protéine C-réactive et nombre de globules blancs). Dans la plupart des cas, l'aortite a été diagnostiquée par un examen TDM et a été résolue après l'arrêt du traitement par G-CSF. Voir également rubrique Effets indésirables.

Précautions particulières chez les patients envisageant une mobilisation de CSP

Mobilisation

Il n'y a pas de comparaison prospective randomisée des deux méthodes de mobilisation recommandées (filgrastim seul ou en association avec une chimiothérapie myélosuppressive) chez une même population de patients. Le degré de variation des taux de cellules CD34+ entre les patients et entre les dosages des laboratoires rend difficile la comparaison directe entre les différentes études. Il est donc difficile de recommander la méthode de mobilisation idéale. Le choix de la méthode doit prendre en compte l'objectif thérapeutique global pour chaque patient.

Exposition préalable à des agents cytotoxiques

Les patients ayant reçu au préalable une chimiothérapie intensive très myélosuppressive peuvent ne pas présenter une mobilisation des CSP suffisante pour obtenir le rendement recommandé(≥ 2,0 × 10 ⁶ cellules CD34+/kg) ou l'accélération de la normalisation du taux des plaquettes.

Certains agents cytotoxiques sont particulièrement toxiques pour les cellules souches progénitrices et peuvent diminuer leur mobilisation. Des agents tels que le melphalan, la carmustine (BCNU) et le carboplatine peuvent réduire le rendement en cellules souches s'ils sont administrés pendant de longues périodes avant l'initiation de la mobilisation. Néanmoins, l'administration de melphalan, carboplatine ou BCNU, associée à celle du filgrastim, s'est montrée efficace pour la mobilisation des cellules souches. Si une greffe de CSP est envisagée, il est souhaitable de prévoir précocement une procédure de mobilisation de ces cellules dans le schéma thérapeutique du patient. Une attention particulière doit être portée au nombre de cellules souches recueillies avant l'administration de la chimiothérapie à haute dose chez ces patients. Si des rendements insuffisants sont constatés, selon les critères définis ci-dessus, d'autres schémas de traitement ne nécessitant pas de support en cellules souches doivent être envisagés.

Estimation des rendements en cellules souches

Il convient d'attacher une attention particulière à la méthode de quantification utilisée pour l'estimation du taux de cellules souches collectées chez les patients traités par le filgrastim. Les résultats de la quantification des cellules CD34+ par cytométrie de flux varient suivant la méthodologie utilisée. Les recommandations quantitatives basées sur les études d'autres laboratoires doivent être interprétées avec prudence.

L'analyse statistique montre qu'il existe une relation complexe mais continue entre le nombre de CD34+ réinjectés et la rapidité de la récupération plaquettaire après la chimiothérapie à haute dose.

La recommandation d'un rendement minimum de cellules CD34+ ≥ 2,0 × 10⁶/kg est basée sur l'expérience publiée dans la littérature, démontrant une reconstitution hématologique correcte. Il semble que des rendements en CD34+ supérieurs soient liés à une récupération plus rapide, et des rendements inférieurs à une récupération plus lente.

Précautions particulières chez les donneurs sains envisageant une mobilisation de cellules souches progénitrices

La mobilisation des CSP n'apporte aucun bénéfice direct aux donneurs sains et doit être envisagée uniquement dans le cadre de la transplantation allogénique de cellules souches.

La mobilisation des CSP ne peut être envisagée que chez les donneurs qui répondent aux critères cliniques et biologiques retenus pour le don de cellules souches. Une attention particulière doit être apportée aux valeurs hématologiques et aux maladies infectieuses.

L'innocuité et l'efficacité du filgrastim n'ont pas été évaluées chez les donneurs sains âgés de moins de 16 ans ou de plus de 60 ans.

Une thrombocytopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 × 10⁹/L), consécutive à l'administration de filgrastim et aux cytaphérèses, a été observée chez 35 % des sujets étudiés. Parmi ces sujets, deux cas rapportés de numération plaquettaire < 50 × 10⁹/L ont été attribués à la procédure de cytaphérèse.

Si plus d'une cytaphérèse est nécessaire, une attention particulière doit être portée aux donneurs dont la numération plaquettaire est < 100 × 10⁹/L avant la cytaphérèse ; en général, celle-ci ne doit pas être effectuée si la numération plaquettaire est < 75 × 10⁹/L.

La cytaphérèse ne doit pas être effectuée chez les donneurs sous traitement anticoagulant ou présentant des anomalies connues de l'hémostase.

Les donneurs ayant reçu du G-CSF pour la mobilisation des CSP doivent être suivis jusqu'à ce que les paramètres hématologiques soient redevenus normaux.

Précautions particulières chez les receveurs de CSP allogéniques obtenues après mobilisation par le filgrastim

Les données actuelles indiquent que les interactions immunologiques entre le greffon de CSP allogénique et le système immunitaire du receveur peuvent être associées à un risque accru et chronique de réaction du greffon contre l'hôte, en comparaison avec la greffe de moelle osseuse.

Précautions particulières chez les patients atteints de NCS

Le filgrastim ne doit pas être administré à des patients présentant une neutropénie congénitale sévère et développant une leucémie ou présentant des signes d'évolution leucémique.

Numération sanguine

D'autres modifications de la numération sanguine peuvent apparaître, notamment une anémie ou des augmentations transitoires des précurseurs myéloïdes. Une surveillance étroite de la numération sanguine est donc requise.

Transformation en leucémie ou en syndrome myélodysplasique

Avant d'établir un diagnostic de neutropénie chronique sévère, il faut veiller particulièrement à distinguer cette affection d'autres dérèglements hématologiques comme l'anémie médullaire, la myélodysplasie et la leucémie myéloïde. Une numération-formule sanguine avec numération plaquettaire ainsi qu'un myélogramme et un caryotype doivent être réalisés avant le traitement.

De rares cas (environ 3 %) de syndromes myélodysplasiques (SMD) ou de leucémies ont été observés lors d'essais cliniques chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère traités par le filgrastim. Ces observations n'ont été faites que dans les cas de neutropénie congénitale. Cependant, les SMD et leucémies sont des complications naturelles de la maladie et la relation avec le traitement par filgrastim est incertaine. Un sous-ensemble d'environ 12 % des patients dont la formule cytogénétique était initialement normale a développé des anomalies, dont la monosomie 7, au cours des évaluations de routine. On ignore encore si le traitement à long terme des patients atteints de neutropénie chronique sévère favorise l'apparition d'anomalies cytogénétiques, d'un SMD ou d'une transformation leucémique. Il est recommandé de pratiquer un myélogramme et un caryotype chez les patients à intervalles réguliers (environ une fois par an).

Autres précautions particulières

Les causes de neutropénie transitoire, telles que les infections virales, doivent être écartées.

Les hématuries ont été fréquentes et des protéinuries sont survenues chez quelques patients. Des analyses d'urine doivent être effectuées régulièrement afin de déceler ces effets.

L'innocuité et l'efficacité chez le nouveau-né et chez les patients atteints de neutropénie auto-immune n'ont pas été établies.

Précautions particulières chez les patients infectés par le VIH

Numération sanguine

La numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) doit être étroitement surveillée, en particulier au cours des premières semaines du traitement par le filgrastim. Certains patients peuvent répondre très rapidement au traitement, avec dès le début une forte augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles. Il est recommandé de surveiller le taux de PNN quotidiennement au cours des 2 à 3 premiers jours du traitement par le filgrastim. Par la suite, il est recommandé de doser le taux des PNN au moins deux fois par semaine pendant les deux premières semaines, puis une fois par semaine ou une semaine sur deux, durant la poursuite du traitement. Au cours de l'administration intermittente des doses de 30 MU/jour (300 µg/jour) de filgrastim, on peut observer des fluctuations importantes du taux des PNN. Afin de déterminer le nadir du taux de PNN du patient, il est recommandé de procéder à une numération des PNN, immédiatement avant l'administration du filgrastim.

Risques liés à l'administration de doses plus élevées de médicaments myélosuppresseurs

Le filgrastim ne prévient pas la thrombocytopénie et l'anémie dues aux médicaments myélosuppresseurs. Du fait de la possibilité d'administrer des doses ou des associations plus importantes de ces médicaments avec un traitement par le filgrastim, les risques de thrombocytopénie et d'anémie peuvent être majorés. Une surveillance régulière de la numération sanguine est recommandée (voir ci-dessus).

Myélosuppression due aux infections opportunistes et aux affections malignes

Les infections opportunistes comme celles à Mycobacterium avium ou les affections malignes comme le lymphome, touchant la moelle osseuse, peuvent également provoquer une neutropénie. Chez les patients porteurs d'une atteinte médullaire infectieuse ou maligne, il est indiqué de traiter spécifiquement la pathologie sous-jacente, en plus de l'administration de filgrastim pour le traitement de la neutropénie. Les effets du filgrastim sur la neutropénie due à une infection ou à une affection maligne envahissant la moelle osseuse n'ont pas été déterminés avec précision.

Excipients

Zarzio contient du sorbitol (E420). Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas d'extrême nécessité.

Les bébés et les jeunes enfants (moins de 2 ans) peuvent ne pas avoir reçu de diagnostic d'intolérance héréditaire au fructose (IHF). Les médicaments contenant du fructose/sorbitol administrés par voie intraveineuse peuvent engager le pronostic vital et doivent être contre-indiqués dans cette population, sauf en cas de nécessité clinique absolue et en l'absence d'alternatives disponibles.

L'historique détaillé des symptômes d'IHF doit être recueilli pour chaque patient avant de prescrire ce médicament.

Le filgrastim peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses peuvent survenir après l'administration de filgrastim (voir rubrique Effets indésirables).

L'innocuité et l'efficacité de l'administration de filgrastim et d'une chimiothérapie myélosuppressive cytotoxique n'ont pas été formellement établies. L'utilisation du filgrastim n'est pas recommandée dans la période de 24 heures précédant ou suivant une chimiothérapie myélosuppressive cytotoxique, en raison de la sensibilité des cellules myéloïdes à division rapide à cette chimiothérapie. En cas de traitement concomitant par le filgrastim et le 5-fluorouracile, des données préliminaires observées chez un petit nombre de patients indiquent une augmentation possible de la sévérité de la neutropénie.

Les possibles interactions avec d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques et avec les cytokines n'ont pas été étudiées au cours des essais cliniques.

Le lithium favorisant le relargage des neutrophiles, il est possible qu'il potentialise l'effet de filgrastim. Bien que cette association n'ait pas été spécifiquement étudiée, aucun effet indésirable dû à cette interaction n'a été mis en évidence.