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KETOCONAZOLE
Les gammes de produits
KETOCONAZOLE ARROW 2 %, gel en récipient-unidose, boîte de 1 récipient unidose de 20 g
KETOCONAZOLE ARROW 2 %, gel en sachet-dose, sachets-dose boîte de 8
KETOCONAZOLE BIOGARAN 2 %, crème, boîte de 1 tube de 15 g
KETOCONAZOLE BIOGARAN 2 %, gel en récipient unidose, boîte de 1 récipient unidose de 20 g
KETOCONAZOLE BIOGARAN 2 %, gel en sachet-dose, sachets-dose boîte de 8
KETOCONAZOLE CRISTERS 2 %, gel en récipient-unidose, boîte de 1 récipient unidose de 20 g
KETOCONAZOLE CRISTERS 2 %, gel en sachet-dose, sachets-dose boîte de 8
KETOCONAZOLE EG 2 %, gel en récipient-unidose, boîte de 1 récipient unidose de 20 g
KETOCONAZOLE EG 2 %, gel en sachet-dose, sachets-dose boîte de 8
KETOCONAZOLE VIATRIS 2 %, gel en récipient unidose, boîte de 1 récipient unidose de 20 g
KETOCONAZOLE VIATRIS 2 %, gel en sachet-dose, sachets-dose boîte de 8
KETOCONAZOLE VIATRIS 2 %, crème, boîte de 1 tube de 15 g
KETOCONAZOLE RATIOPHARM 2 %, gel en récipient-unidose, boîte de 1 récipient unidose de 20 g
KETOCONAZOLE RATIOPHARM 2 %, gel en sachet-dose, sachets-dose boîte de 8
KETOCONAZOLE SANDOZ 2 %, gel en récipient-unidose, boîte de 1 récipient unidose de 20 g
KETOCONAZOLE SANDOZ 2 %, gel en sachet-dose, sachets-dose boîte de 8
KETOCONAZOLE TEVA 2 %, crème, boîte de 1 tube de 15 g
KETOCONAZOLE TEVA 2 %, gel en récipient-unidose, boîte de 1 récipient unidose de 20 g
KETOCONAZOLE TEVA 2 %, gel en sachet-dose, sachets-dose boîte de 8
KETOCONAZOLE ZENTIVA 2 %, crème, boîte de 1 tube de 15 g
KETOCONAZOLE ZENTIVA 2 %, gel en récipient-unidose, boîte de 1 récipient unidose de 20 g
KETOCONAZOLE ZENTIVA 2 %, gel en sachet-dose, sachets-dose boîte de 8
KETOCONAZOLE ZYDUS 2 %, gel en sachet-dose, sachets-dose boîte de 8
KETOCONAZOLE ESTEVE 200 mg, comprimé, boîte de 6 plaquettes thermoformées de 10
KETOCONAZOLE ESTEVE 200 mg cp
Remboursable
Sur prescription seulement
Forme :
Comprimé
Catégories :
Endocrinologie, Divers endocrinologie, Autres endocrinologie, Kétoconazole
Principes actifs :
Kétoconazole
Posologie pour KETOCONAZOLE ESTEVE 200 mg cp
Indications
Syndrome de cushing endogène
Posologie
Adulte - Enfant de plus de 12 ans . Traitement initial. Syndrome de cushing endogène
600 mg par jour à répartir en 2 ou 3 prises.
ou 3 comprimés par jour à répartir en 2 ou 3 prises.
Adulte - Enfant de plus de 12 ans . Traitement d'entretien. Syndrome de cushing endogène (implicite)
1200 mg par jour à répartir en 2 ou 3 prises. Maximum 6 mg par jour.
ou 6 comprimés par jour à répartir en 2 ou 3 prises. Maximum 1 comprimé par jour.
Administration
Voie orale
Recommandations patient
- céphalées sévères de longue durée ou vision trouble,
- manque d'appétit sévère (anorexie),
- perte de poids,
- nausées ou vomissements,
- fatigue inhabituelle ou fièvre,
- douleurs d'estomac,
- faiblesse musculaire,
- jaunissement de la peau ou du blanc des yeux,
- urines inhabituellement foncées ou selles molles,
- d'hypotension.
CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de palpitations ou de battements de coeur irréguliers.
EVITER la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (étourdissements, somnolence).
Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser une METHODE CONTRACEPTIVE efficace.
Contre-indications pour KETOCONAZOLE ESTEVE 200 mg cp
- Maladie hépatique
- Transaminases > 2 LSN à l'initiation du traitement
- Grossesse
- Allaitement
- Allongement de l'intervalle QTc
- Absence de contraception féminine efficace
- Patient de moins de 6 ans
- Patient de 6 à 12 ans
- Consommation d'alcool
- Intolérance au lactose
Effets indésirables pour KETOCONAZOLE ESTEVE 200 mg cp
Niveau d’apparition des effets indésirables
Fréquent
Diarrhée
Douleur abdominale
Eruption cutanée
Nausée
Vomissement
Prurit cutané
Insuffisance surrénale
Peu fréquent
Alopécie
Asthénie
Céphalée
Choc anaphylactique
Urticaire
Vertige
Thrombocytopénie
Réaction anaphylactique
Somnolence
Réaction anaphylactoïde
Diminution des plaquettes
Angioedème
Trouble allergique
Rare
Cirrhose hépatique
Hépatite
Insuffisance hépatique
Hépatotoxicité
Nécrose hépatique
Jaunisse
Très rare
Pyrexie
Inconnu
Anorexie
Bouffée de chaleur
Dyspepsie
Epistaxis
Erythème
Flatulence
Gynécomastie
Insomnie
Nervosité
Photophobie
Pression intracrânienne élevée
Myalgie
Arthralgie
Azoospermie
Dysgueusie
Oedème périphérique
Paresthésie
Malaise
Erythème multiforme
Photosensibilité
Bouche sèche
Augmentation de l'appétit
Oedème papillaire
Lésion hépatocellulaire
Bombement de la fontanelle
Atteinte hépatique cholestatique
Atteinte hépatique mixte
Dermatite
Intolérance à l'alcool
Trouble menstruel
Décoloration de la langue
Xérodermie
Diminution de la testostérone
Dysfonctionnement érectile
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents sont l'insuffisance surrénale, les nausées, les vomissements, les douleurs abdominales, la diarrhée, le prurit, les éruptions cutanées et l'augmentation des enzymes hépatiques.
L'effet indésirable le plus sévère est l'hépatotoxicité, essentiellement sous forme de toxicité hépatocellulaire aiguë, mais qui peut également entraîner une maladie cholestatique ou une toxicité de type mixte. L'ASAT, l'ALAT, gamma GT, la bilirubine et la phosphatase alcaline doivent être contrôlées à intervalles fréquents lors du traitement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
La sécurité de kétoconazole a été évaluée en se basant sur les articles publiés et sur l'utilisation du kétoconazole comme traitement antifongique.
Les effets indésirables énumérés ci-après dans le tableau 2 sont classés par classes de systèmes d'organes. Les groupes de fréquence sont définis conformément à la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000) et fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.
Dans chacun des groupes de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 : Incidence des effets indésirables et des anomalies biologiques marquées, rapportés dans la littérature chez des patients adultes et adolescents
Description des effets indésirables sélectionnés
Hépatotoxicité
La toxicité hépatique grave due au traitement par kétoconazole est rare (1/15000). Des lésions hépatocellulaires aiguës ont principalement été observées, tout comme les lésions cholestatiques ou une toxicité de type mixte. Des cas fatals ont été rapportés particulièrement lorsque le traitement est poursuivi en dépit de l'élévation enzymatique du foie. Des augmentations des enzymes hépatiques (≤ 5N et > 5N) ont été observées chez ~13,5% et ~2,5% des patients, se produisant respectivement au cours des six premiers mois du traitement. Les taux d'enzymes hépatiques sont redevenus normaux en 2 à 12 semaines après une diminution de la dose ou un arrêt du kétoconazole. L'hépatotoxicité ne semble pas être dose-dépendante. Tous les facteurs potentiels associés à l'hépatotoxicité et les taux anormaux d'enzymes hépatiques détectés avant l'initiation du kétoconazole doivent être pris en compte avant d'envisager un traitement par le kétoconazole. Le kétoconazole ne doit pas être administré lorsque les enzymes hépatiques sont plus élevés que 2 fois la limite normale supérieure ou en association avec d'autres médicaments hépatotoxiques. Le contrôle des enzymes hépatiques doit être réalisé une fois par semaine pendant le premier mois du traitement, puis une fois par mois pendant 6 mois. Si une augmentation des enzymes hépatiques est détectée et qu'elle est inférieure à 3 fois la limite normale supérieure, un contrôle plus étroit de la fonction hépatique sera réalisé et la dose quotidienne sera diminuée d'au moins 200 mg. Si une augmentation des taux enzymatiques du foie est supérieure à 3 fois la limite normale supérieure, le kétoconazole doit être arrêté immédiatement et ne sera pas réintroduit en raison du risque de toxicité hépatique grave.
Insuffisance surrénale
Une insuffisance surrénale peut survenir chez les patients sous kétoconazole sans substitution corticostéroïde (schéma bloc-seul) ou si la thérapie de remplacement des glucocorticoïdes est insuffisante (pour les patients traités par schéma bloc-et-remplacement). Contrôler et expliquer aux patients les signes et les symptômes associés à l'hypocortisolisme (par ex. faiblesse, fatigue, anorexie, nausées, vomissements, hypotension, hyperkaliémie, hyponatrémie, hyperkaliémie ou hypoglycémie). L'insuffisance surrénale peut être détectée par des bilans cliniques périodiques et par le contrôle des taux plasmatique/sérique ou salivaire du cortisol. En cas d'insuffisance surrénale, le traitement par Ketoconazole Esteve sera temporairement suspendu ou la dose réduite et, si nécessaire, complété par une corticothérapie de substitution.
Population pédiatrique
La fréquence d'hépatotoxicité pourrait être plus élevée chez les adolescents que chez les adultes. Dans la littérature, parmi 24 patients pédiatriques traités par kétoconazole, deux d'entre eux ont développé une hépatotoxicité sévère. Une adolescente de 14 ans, qui avait été traitée pour la maladie de Cushing par kétoconazole 200 mg deux fois par jour, a présenté, un mois plus tard, une jaunisse, une anorexie avec fièvre, des nausées et des vomissements. Le kétoconazole a été interrompu mais son état s'est rapidement détérioré et elle est décédée. Une adolescente de 17 ans a été traitée par kétoconazole à raison de 1 200 mg/jour pour un carcinome surrénalien avec métastases hépatiques et a démontré des examens modifiés de la fonction hépatique après 22 jours. Après l'arrêt du kétoconazole, les enzymes hépatiques sont retournées à leur taux normal en 3 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
Voir plus
Grossesse et allaitement pour le KETOCONAZOLE ESTEVE 200 mg cp
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de kétoconazole chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Des données précliniques montrent que kétoconazole traverse le placenta et est tératogène. Le kétoconazole est contre-indiqué pendant la grossesse et il ne doit pas être utilisé chez les femmes capables de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception (voir rubrique Contre-indications).
Allaitement
Étant donné que le kétoconazole est excrété dans le lait maternel, les mères sous traitement ne doivent pas allaiter leur bébé pendant leur traitement par Ketoconazole Esteve (voir rubrique Contre-indications).
Fertilité
Des études chez des animaux ont démontré des effets sur les paramètres reproducteurs des mâles et des femelles (voir rubrique Données de sécurité préclinique).
Mise en garde pour KETOCONAZOLE ESTEVE 200 mg cp
Mise en garde
Contrôle de la fonction hépatique
Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées chez tous les patients sous kétoconazole. En raison d'un risque de toxicité hépatique grave, un suivi étroit des patients est nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Contrôle du fonctionnement des glandes surrénales
La fonction surrénalienne doit être suivie à intervalles réguliers dans la mesure où une insuffisance surrénale peut survenir pendant le traitement dans certaines situations de déficience relative en cortisol, du fait d'une demande accrue en glucocorticoïdes (par ex. en cas de stress, chirurgie ou infection), et/ou en cas de surdosage par le kétoconazole (pour les patients traités par un schéma thérapeutique « inhibition seule ») ou d'insuffisance du traitement glucocorticoïde substitutif (pour les patients sous schéma thérapeutique « inhibition-et-remplacement »). Le cortisol sérique ou plasmatique et/ou le cortisol salivaire et/ou les taux de cortisol libre urinaire seront contrôlés au minimum dans la semaine suivant l'initiation du kétoconazole et périodiquement par la suite. Lorsque les taux de cortisol libre urinaire/sérique/plasmatique sont normalisés ou proches de la cible et que la dose efficace de kétoconazole est établie, le contrôle peut être réalisé tous les 3 à 6 mois (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour l'adaptation de la dose en cas d'insuffisance surrénale).
Tous les patients doivent être surveillés et informés des signes et symptômes associés à l'hypocortisolisme (par ex. faiblesse, fatigue, anorexie, nausées, vomissements, perte de poids, hypotension, hyponatrémie, hyperkaliémie et/ou hypoglycémie).
Si les symptômes cliniques évoquent une insuffisance surrénale, les taux de cortisol doivent être mesurés et le kétoconazole sera temporairement arrêté ou la dose réduite et, le cas échéant, un traitement de substitution par glucocorticoïde sera initié. Le kétoconazole peut être réintroduit par la suite, à une dose inférieure (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Schéma thérapeutique « inhibition-et-remplacement »
Il faut éduquer les patients traités par schéma inhibition-et-remplacement à adapter leur dose de traitement glucocorticoïde substitutif en conditions de stress (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En outre, ils doivent recevoir une carte de soins d'urgence et être équipés d'une trousse de glucocorticoïde d'urgence.
Contrôle de l'intervalle QTc
Un contrôle visant à détecter tout effet sur l'intervalle QTc est conseillé. Un ECG doit être réalisé :
- Avant le début du traitement par le kétoconazole - Dans la semaine consécutive au début du traitement - Par la suite, conformément aux indications cliniques.
En cas de co-administration d'un médicament connu pour augmenter l'intervalle QTc (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), un contrôle par ECG est recommandé.
Contraception
Les femmes doivent être informées sur les méthodes de prévention de la grossesse. Au minimum, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).
Diminution de l'acidité gastrique
L'absorption est altérée lorsque l'acidité gastrique diminue. Des médicaments neutralisant l'acide (par ex. l'hydroxyde d'aluminium) ne doivent pas être administrés pendant au moins 2 heures suivant la prise de kétoconazole. Chez les patients avec achlorhydrie, tels que certains patients atteints du SIDA et les patients sous anti-acides (par ex. H2-antagonistes, inhibiteurs de la pompe à protons), il est conseillé d'administrer le kétoconazole avec une boisson acidulée, par ex. des boissons à base de cola, jus d'orange.
Si des anti-acides sont ajoutés ou retirés, la dose de kétoconazole doit alors être adaptée à nouveau en fonction des taux de cortisol.
Interaction potentielle avec des médicaments
Le kétoconazole a un haut potentiel d'interactions médicamenteuses cliniquement importantes.
Le kétoconazole est principalement métabolisé par l'intermédiaire de CYP3A4. La co-administration d'inducteurs enzymatiques importants du CYP3A4 peut réduire la biodisponibilité du kétoconazole. Un examen des médicaments concomitants doit être réalisé lors de l'initiation du traitement par le kétoconazole dans la mesure où le kétoconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4. La rubrique du RCP traitant des produits utilisés de manière concomitante doit être consultée quant aux recommandations concernant la coadministration avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4.
Le kétoconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4 : l'inhibition du CYP3A4 par le kétoconazole peut augmenter l'exposition des patients à un certain nombre de médicaments qui sont métabolisés par l'intermédiaire de ce système enzymatique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Le kétoconazole est également un puissant inhibiteur de la P-glycoprotéine : l'inhibition de la P-gp par le kétoconazole peut augmenter l'exposition des patients à des médicaments qui sont des substrats de la P-gp (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Les substrats métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4 et/ou et les substrats de la P-gp entraînant un allongement de l'intervalle QT peuvent être contre-indiqués ou ne pas être recommandés en fonction de l'effet observé ou attendu du kétoconazole (par ex., entraînant une augmentation de la concentration plasmatique, de l'AUC, ou de la Cmax des médicaments) et des marges thérapeutiques connues de ces médicaments. Certaines associations peuvent entraîner une aggravation du risque de tachyarythmies ventriculaires, notamment la survenue de torsades de pointes, une arythmie potentiellement fatale (voir Tableau 1 Interactions et recommandations pour la co-administration, rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Utilisation avec des médicaments hépatotoxiques
La co-administration du kétoconazole et d'autres médicaments connus pour leur effet potentiellement hépatotoxique (par ex. paracétamol) n'est pas recommandée dans la mesure où l'association des deux peut entraîner un risque accru de lésions du foie.
Utilisation avec le pasiréotide
La co-administration de Ketoconazole Esteve et de pasiréotide n'est pas recommandée dans la mesure où l'association des deux peut entraîner une prolongation de l'intervalle QT chez les patients ayant des troubles du rythme cardiaque (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Coexistence de maladies inflammatoires/auto-immunes
L'exacerbation ou le développement de maladies inflammatoires/auto-immunes ont été décrits après rémission du syndrome de Cushing, y compris après un traitement par kétoconazole. Les patients atteints à la fois de syndrome de Cushing et de maladies inflammatoires/auto-immunes doivent être surveillés après la normalisation des taux de cortisol sous kétoconazole.
Alcool
Il faut conseiller aux patients de ne pas consommer d'alcool pendant le traitement (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Mise en garde concernant les excipients
Ce médicament contient du lactose.
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Précautions d'emploi
Insuffisance surrénalienne
Pathologie inflammatoire
Maladie auto-immune
Patiente en âge de procréer
Aptitude à conduire
Le kétoconazole a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il faut avertir les patients du risque potentiel d'étourdissements et de somnolence (voir rubrique Effets indésirables) et leur conseiller de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser de machines si ces symptômes apparaissent.
Interaction avec d'autre médicaments
Traitement concomitant avec des médicaments contre-indiqués pendant le traitement par le kétoconazole et entraînant des effets indésirables pouvant engager le pronostic vital :
- Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par ex. simvastatine, atorvastatine et lovastatine) en raison du risque de toxicité musculaire, y compris la rhabdomyolyse ;
- L'éplérénone, en raison du risque accru d'hyperkaliémie et d'hypotension ;
- Les substances qui peuvent avoir une augmentation de leurs concentrations plasmatiques et un risque d'induire une prolongation de l'intervalle QT : méthadone, disopyramide, quinidine, dronédarone, pimozide, sertindole, saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid), ranolazine, mizolastine, halofantrine ;
- Le dabigatran, en raison de l'augmentation du risque de saignement ;
- Le triazolam, le midazolam oral et l'alprazolam, en raison d'un potentiel de sédation prolongée ou augmentée et d'une dépression respiratoire ;
- Les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex. dihydroergotamine, ergométrine (ergonovine), ergotamine et méthylergométrine (méthylergonovine), en raison du risque accru d'ergotisme et d'autres effets indésirables vasospastiques graves ;
- La lurasidone ; o La quétiapine, en raison d'un risque accru de toxicité ;
- La télithromycine et la clarithromycine, chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, en raison d'un risque accru d'hépatotoxicité et de prolongation de l'intervalle QT ;
- La félodipine, la nisoldipine, en raison d'un risque accru d'œdème et d'insuffisance cardiaque congestive ;
- La colchicine, chez les patients atteints d'insuffisance rénale, en raison d'un risque accru d'effets indésirables sévères ;
- L'irinotécan, en raison d'une modification du métabolisme de ce médicament ;
- L'évérolimus, le sirolimus (également connu sous le nom de rapamycine), en raison d'une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments ;
- Le vardénafil, chez les hommes âgés de plus de 75 ans, en raison d'un risque accru d'effets indésirables ;
- Le paritaprévir/ombitasvir (ritonavir), en raison d'un risque accru d'événements indésirables ; o La fésotérodine et la solifénacine chez les patients atteints d'insuffisance rénale ;
- Le tolvaptan, utilisé pour le traitement d'une maladie spécifique dénommée « syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique ».
La liste ci-dessus n'est pas une liste exhaustive des composés qui peuvent interagir avec le kétoconazole et entraîner des réactions potentiellement menaçantes pour le pronostic vital.
Médicaments affectant l'absorption du kétoconazole
Les médicaments qui agissent sur l'acidité gastrique altèrent l'absorption du kétoconazole (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Effets d'autres médicaments sur le métabolisme du kétoconazole
Le kétoconazole est principalement métabolisé par le cytochrome CYP3A4.
Les inducteurs enzymatiques tels que rifampicine, rifabutine, carbamazépine, isoniazide, névirapine, mitotane et phénytoïne peuvent réduire considérablement la biodisponibilité de kétoconazole. L'utilisation du kétoconazole avec de puissants inducteurs enzymatiques n'est pas recommandée.
Les puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. des antiviraux tels que ritonavir, darunavir renforcé par ritonavir et fosamprenavir renforcé par ritonavir) peuvent augmenter la biodisponibilité du kétoconazole ; ces médicaments doivent être utilisés avec prudence lorsqu'ils sont co-administrés avec le kétoconazole et les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tous signes et symptômes éventuels d'insuffisance surrénale. La dose de kétoconazole doit être adaptée en conséquence.
Effets du kétoconazole sur le métabolisme des autres médicaments
- Le kétoconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et peut inhiber le métabolisme de médicaments métabolisés par cette enzyme. Ceci peut entraîner une augmentation et/ou une prolongation de leurs effets, y compris des effets indésirables.
- Les données in vitro indiquent que le kétoconazole est un inhibiteur de l'isoenzyme CYP1A2 et qu'il n'inhibe pas de manière significative les isoenzymes CYP2A6 et 2E1. À des concentrations cliniquement significatives, l'inhibition des isoenzymes CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 et 2D6 par le kétoconazole ne peut pas être exclue.
- Le kétoconazole peut inhiber le transport des médicaments par la P-gp, ce qui peut entraîner une concentration plasmatique accrue de ces médicaments.
- Le kétoconazole inhibe la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP, pour Breast Cancer Resistance Protein) dans les études in vitro. Les données de l'inhibition indiquent qu'un risque d'interaction avec des substrats de la BCRP ne peut pas être exclu au niveau systémique à des doses très élevées de kétoconazole. Toutefois, le kétoconazole peut être un inhibiteur de la BCRP au niveau intestinal à des concentrations cliniquement pertinentes. Compte tenu de l'absorption rapide du kétoconazole, l'ingestion de substrats de la BCRP doit être différée de 2 heures après la prise de kétoconazole.
Tableau 1 Interactions et recommandations pour la co-administration.
Les interactions entre le kétoconazole et d'autres médicaments sont récapitulées dans le tableau ci-dessous (l'augmentation est indiquée par « ↑ », la diminution par « ↓ » et pas de changement par « ↔ »). Les taux d'interaction mentionnés ci-dessous ne sont pas des valeurs absolues et peuvent dépendre de la dose de kétoconazole administrée, c'est-à-dire que de nombreux résultats sont rapportés suite à une dose de 200 mg de kétoconazole et on peut s'attendre à une interaction plus forte à une dose plus élevée et/ou un intervalle plus court entre les doses. La liste suivante n'est pas une liste exhaustive des interactions entre le kétoconazole et d'autres médicaments.
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Médicament par domaine thérapeutique |
Effet attendu sur les taux médicamenteux |
Recommandation en matière de coadministration |
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Opioïde analgésique |
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Méthadone |
Potentielle ↑ des concentrations plasmatiques de la méthadone |
Contre-indication due au risque accru d'événements cardiovasculaires graves, y compris la prolongation QT et torsade de pointes ou dépression respiratoire ou du SNC (voir rubrique Contre-indications). |
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Buprénorphine par voie IV et sublinguale |
Buprénorphine : ASC : ↑ 1,5 fois supérieure Cmax : ↑ 1,7 fois supérieure |
Contrôle minutieux. La dose de buprénorphine doit être adaptée. |
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Alfentanil, fentanyl |
Potentielle ↑ des concentrations plasmatiques de l'alfentanil et du fentanyl |
Un contrôle minutieux des effets indésirables (dépression respiratoire, sédation) est recommandé. Il peut s'avérer nécessaire de diminuer la dose d'alfentanil et de fentanyl. |
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Oxycodone |
Une ↑ des concentrations plasmatiques d'oxycodone a été observée |
Contrôle minutieux. La dose d'oxycodone peut être adaptée. |
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Anti-arythmiques |
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Disopyramide Quinidine Dronédarone |
Potentielle ↑des concentrations plasmatiques de la disopyramide et de la quinidine Des doses répétées de 200 mg de kétoconazole quotidiennement ont entraîné une augmentation 17 fois supérieure de l'exposition à la dronédarone. |
Contre-indication due au risque d'événements cardiovasculaires graves, y compris la prolongation QT (voir rubrique Contre-indications). |
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Digoxine |
Potentielle ↑ des concentrations plasmatiques de la digoxine |
Un contrôle minutieux des taux de digoxine est recommandé. |
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Anticoagulants et antiplaquettaires |
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Dabigatran |
Dabigatran: AUC : ↑ 2,6 fois supérieure Cmax : ↑2,5 fois supérieure |
Contre-indication due à une augmentation du risque de saignement (voir rubrique Contre-indications). |
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Rivaroxaban |
Rivaroxaban : ASC : ↑ 2,6 fois supérieure Cmax : ↑ 1,7 fois supérieure |
Non recommandé en raison du risque d'augmentation des saignements. |
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Apixaban |
Apixaban ASC : ↑ 2 fois supérieure Cmax : ↑ 1,6 fois supérieure |
Non recommandé à cause de l'augmentation du risque d'hémorragie |
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Cilostazol |
Cilostazol : ASC : ↑ 2,2 fois supérieure |
Contrôle minutieux. Une dose de cilostazol de 50 mg deux fois par jour est recommandée |
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L'activité pharmacologique globale du cilostazol augmente de 35% lorsqu'il est co-administré avec le kétoconazole. |
en association avec le kétoconazole. |
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Warfarine et autres médicaments similaires à la coumarine |
Potentielle ↑ des concentrations plasmatiques de warfarine |
Contrôle minutieux. Rapport international normalisé (INR, pour international normalised ratio) ; contrôle recommandé. |
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Édoxaban |
ASC : ↑ 1,8 fois supérieure Cmax : ↑ 1,8 fois supérieure |
La dose d'édoxaban doit être réduite en cas d'utilisation concomitante, veuillez consulter le RCP de l'édoxaban. |
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Anticonvulsifs |
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Carbamazépine Phénytoïne |
Potentielle ↑ des concentrations plasmatiques de la carbamazépine et de la phénytoïne Potentielle ↓ des concentrations plasmatiques attendue (Induction de l'enzyme CYP3A) |
Non recommandé. (Voir également « Effets d'autres médicaments sur le métabolisme de Ketoconazole Esteve »). |
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Antidiabétiques |
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Répaglinide |
Répaglinide : ASC : ↑ 1,2 fois supérieure Cmax : ↑ 1,2 fois supérieure |
Contrôle minutieux. L'adaptation de la dose de répaglinide peut s'avérer nécessaire. |
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Saxagliptine |
Saxagliptine : ASC : ↑ 2,5 fois supérieure Cmax : ↑ 1,6 fois supérieure Associée à une diminution des valeurs correspondantes pour le métabolite actif |
Contrôle minutieux. L'adaptation de la dose de saxagliptine peut s'avérer nécessaire. |
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Tolbutamide |
Tolbutamide : ASC : ↑ 1,7 fois supérieure |
Contrôle minutieux. L'adaptation de la dose du tolbutamide peut s'avérer nécessaire. |
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Anti-infectieux |
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Rifabutine Rifampicine Isoniazid |
Potentielle ↑ des concentrations plasmatiques de rifabutine. Potentielle ↓ des concentrations plasmatiques de kétoconazole attendue. (Induction de l'enzyme CYP3A) |
Non recommandé. (Voir également « Effets des autres médicaments sur le métabolisme de Ketoconazole Esteve ») |
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Télithromycine Clarithromycine |
Télithromycine ASC :↑ 2 fois supérieure Cmax : ↑ 1,5 fois supérieure Potentielle ↑ des concentrations plasmatiques de clarithromycine |
Non recommandé. Contre-indication chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère en raison d'un risque de prolongation QT et d'effets hépatiques indésirables graves (voir rubrique Contre-indications) |
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Isavuconazole |
ASC : ↑ 5 fois supérieure Cmax : ↑ 1,1 fois supérieure |
Non recommandée en raison d'un risque accru d'effets indésirables de l'isavuconazole, veuillez consulter le RCP de l'isavuconazole |
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Praziquantel |
Une ↑ des concentrations plasmatiques de praziquantel a été observée |
Contrôle minutieux. L'adaptation de la dose de praziquantel peut s'avérer nécessaire. |
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Médicaments anticéphalée |
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Alcaloïdes de l'ergot de |
Potentielle ↑ des concentrations |
Contre-indication en raison d'un |
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Médicament par domaine thérapeutique |
Effet attendu sur les taux médicamenteux |
Recommandation en matière de coadministration |
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seigle comme la dihydroergotamine, l'ergométrine (ergonovine), l'ergotamine et la méthylergométrine (méthylergonovine) |
plasmatiques d'alcaloïdes de l'ergot de seigle |
risque accru d'ergotisme et d'autres effets indésirables vasospastiques graves (voir rubrique Contre-indications). |
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Élétriptan |
Élétriptan : ASC : ↑ 5,9 fois supérieure Cmax : ↑ 2,7 fois supérieure |
Non recommandé. |
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Antinéoplasiques |
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Irinotécan |
Irinotécan : ASC : ↑ 2,1 fois supérieure |
Contre-indication en raison d'une altération du métabolisme de ce médicament (voir rubrique Contre-indications). |
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Sunitinib Dasatinib Lapatinib Nilotinib Erlotinib Dabrafénib Cabozantinib |
Sunitinib : ASC : ↑ 1,5 fois supérieure Cmax : ↑ 1,5 fois supérieure Lapatinib : ASC : ↑ 3,6 fois supérieure Nilotinib : ASC : ↑ 3,0 fois supérieure Erlotinib : ASC : ↑ 1,9 fois supérieure Cmax : ↑ 1,7 fois supérieure Dasatinib Une ↑ des concentrations plasmatiques de Dasatinib a été observée Dabrafénib ASC : ↑ 1,7 fois supérieure Cmax : ↑ 1,3 fois supérieure Cabozantinib ASC : ↑ 1,4 fois supérieure Cmax : ↔ |
Non recommandé en raison du risque d'augmentation de l'exposition à ces médicaments et d'une prolongation QT. |
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Ibrutinib |
Ibrutinib : ASC : ↑ 24 fois supérieure Cmax : ↑ 29 fois supérieure |
Non recommandé en raison du risque d'augmentation de la toxicité liée à l'ibrutinib. |
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Crizotinib |
Crizotinib ASC : ↑ 3;2 fois supérieure Cmax : ↑ 1;4 fois supérieure |
Non recommandé en raison du risque d'allongement de l'intervalle QT et d'effets secondaires hépatiques graves. Surveillance de l'allongement de l'intervalle QT en cas d'utilisation concomitante. |
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Bortézomib Busulfan Docétaxel Imatinib Cabazitaxel |
Bortézomib : ASC : ↑ 1,4 fois supérieure Imatinib : ASC : ↑ 1,4 fois supérieure Cmax : ↑ 1,3 fois supérieure Une ↑ des concentrations plasmatiques de docétaxel a été observée Potentielle ↑ des concentrations plasmatiques de busulfan |
Contrôle minutieux. L'adaptation de la dose de chacun des médicaments peut s'avérer nécessaire. |
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Cabazitaxel ASC : ↑ 1,3 fois supérieure |
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Paclitaxel |
Paclitaxel : Aucun changement de la concentration plasmatique n'a été observé avec le concentré de paclitaxel. Aucune étude n'a été réalisée avec les nanoparticules liées à l'albumine. |
Contrôle minutieux. L'adaptation de la dose de paclitaxel peut s'avérer nécessaire. |
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Vincristine, vinblastine (vinca-alcaloïdes) |
Potentielle ↑ des concentrations plasmatiques des vinca- alcaloïdes |
Contrôle minutieux car elles peuvent causer une survenue précoce et/ou une gravité accrue des effets indésirables. |
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Antipsychotiques, anxiolytiques et hypnotiques |
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Triazolam Alprazolam Midazolam oral |
ASC : une ↑ a été observée Cmax : ↑ a été observée |
Contre-indication en raison du risque de sédation prolongée ou accrue et de dépression respiratoire (voir rubrique Contre-indications). |
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Lurasidone |
Lurasidone : ASC : ↑ 9 fois supérieure Cmax : ↑ 6 fois supérieure |
Contre-indication en raison du risque accru d'effets indésirables (voir rubrique Contre-indications). |
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Pimozide |
Potentielle ↑ des concentrations plasmatiques de pimozide. |
Contre-indication en raison du risque d'effets cardiovasculaires graves, y compris d'une prolongation QT (voir rubrique Contre-indications). |
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Sertindole |
Potentielle ↑ des concentrations plasmatiques de sertindole. |
Contre-indication en raison du risque de prolongation QT (voir rubrique Contre-indications). |
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Quétiapine |
Quétiapine ASC : ↑ 6,2 fois supérieure Cmax : ↑ 3,4 fois supérieure |
Contre-indication car la toxicité liée à la quétiapine pourrait augmenter (voir rubrique Contre-indications). |
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Halopéridol |
Potentielle ↑ des concentrations plasmatiques d'halopéridol. |
Non recommandé en raison du risque de prolongation QT et de symptômes extrapyramidaux. Il peut s'avérer nécessaire de réduire la dose d'halopéridol. |
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Réboxétine |
Réboxétine ASC : ↑ 1,5 fois supérieure des deux énantiomères |
Non recommandé en raison de la marge thérapeutique étroite de la réboxétine. |
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Midazolam IV |
Midazolam : ASC : ↑ 1,6 fois supérieure |
Contrôle minutieux. L'adaptation de la dose de Midazolam IV peut s'avérer nécessaire. |
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Buspirone |
Potentielle ↑ des concentrations plasmatiques de buspirone |
Contrôle minutieux. L'adaptation de la dose de buspirone peut s'avérer nécessaire. |
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Aripiprazole |
Aripiprazole ASC : ↑ 1,6 fois supérieure Cmax : ↑ 1,4 fois supérieure |
Contrôle minutieux. La dose d'aripiprazole doit être diminuée de moitié environ par rapport à la dose prescrite. |
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Rispéridone |
Potentielle ↑ de l'ASC de la rispéridone : |
Contrôle minutieux. L'adaptation de la dose de |
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rispéridone peut s'avérer nécessaire. |
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Produits antiviraux |
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Saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid) |
Saquinavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Kétoconazole ASC : ↑ 2,7 fois supérieure Cmax : ↑ 1,5 fois supérieure (Inhibition de l'enzyme CYP3A4 par ritonavir) |
Contre-indication en raison du risque de prolongation QT (voir rubrique Contre-indications). |
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Paritaprévir/ombitasvir (ritonavir) |
Paritaprévir : ASC : ↑ 2,2 fois supérieure Cmax : ↑ 1,7 fois supérieure Ombitasvir : ASC : ↑ 1,3 fois supérieure Cmax : ↔ Kétoconazole : ASC : ↑ 2,1 fois supérieure Cmax : ↑ 1,1 fois supérieure t1/2 : ↑ 4 fois supérieure |
Contre-indication en raison du risque accru d'effets secondaires (voir rubrique Contre-indications). |
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Névirapine |
Kétoconazole : ASC : ↓ 0,28 fois supérieure Cmax : ↓ 0,56 fois supérieure Névirapine : taux plasmatiques : ↑ 1,15 à 1,28 fois supérieure par rapport aux contrôles historiques (Induction de l'enzyme CYP3A) |
Non recommandé |
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Maraviroc |
Maraviroc : ASC : ↑ 5 fois supérieure Cmax : ↑ 3,4 fois supérieure |
Contrôle minutieux. La dose de maraviroc doit être réduite à 150 mg deux fois par jour. |
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Indinavir |
Indinavir (600 mg TID) : ASC = 0,8 fois supérieure Cmin : ↑ 1,3 fois supérieure (Concerne l'indinavir 800 mg TID seul) |
Contrôle minutieux. Il faut envisager de réduire la dose d'indinavir à 600 mg toutes les 8 heures. |
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Ritonavir |
Kétoconazole : ASC : ↑ 3,4 fois supérieure Cmax : ↑ 1,6 fois supérieure (Inhibition de l'enzyme CYP3A4) |
Une réduction de la dose de kétoconazole doit être envisagée quand co-administré avec ritonavir en tant qu'antiviral ou stimulant pharmacocinétique (voir également « Effets d'autres médicaments sur le métabolisme de Ketoconazole Esteve »). |
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Bêtabloquants |
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Nadolol |
Une ↑ des concentrations plasmatiques de nadolol a été observée |
Contrôle minutieux. L'adaptation de la dose de nadolol peut s'avérer nécessaire. |
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Inhibiteurs des canaux calciques |
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Félodipine Nisoldipine |
ASC : une ↑ a été observée Cmax : une ↑ a été observée |
Contre-indication en raison d'un risque accru d'œdème et d'insuffisance cardiaque congestive (voir rubrique Contre-indications). |
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Autres dihydropyridines Vérapamil |
Potentielle ↑ des concentrations plasmatiques de ces médicaments. |
Contrôle minutieux. L'adaptation de la dose des dihydropyridines et de vérapamil peut s'avérer nécessaire. |
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Médicaments cardiovasculaires, divers autres médicaments |
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Ranolazine |
Ranolazine : ASC : ↑ 3,0 à 3,9 fois supérieure |
Contre-indication en raison du risque d'événements cardiovasculaires graves, y compris la prolongation QT (voir rubrique Contre-indications). |
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Bosentan |
Bosentan : ASC : ↑ 2 fois supérieure Cmax : ↑ 2 fois supérieure |
Non recommandé en raison de la toxicité hépatique potentielle (voir rubrique Contre-indications). |
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Aliskirène |
Aliskirène : ASC : ↑ 1,8 fois supérieure |
Contrôle minutieux. L'adaptation de la dose d'aliskirène peut s'avérer nécessaire. |
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Diurétiques |
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Éplérénone |
Éplérénone : ASC : ↑ 5,5 fois supérieure |
Contre-indication en raison du risque accru d'hyperkaliémie et d'hypotension (voir rubrique Contre-indications). |
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Médicaments gastrointestinaux |
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Aprépitant |
Aprépitant : ASC : ↑ 5 fois supérieure |
Contrôle minutieux. L'adaptation de la dose d'aprépitant peut s'avérer nécessaire. |
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Dompéridone |
Dompéridone : ASC : ↑ 3,0 fois supérieure Cmax : ↑ 3,0 fois supérieure |
Non recommandé en raison du risque accru de prolongation QT. |
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Naloxegol |
Naloxegol ASC : ↑ 12,9 fois supérieure Cmax : ↑ 9,6 fois supérieure |
Non recommandé |
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Immunosuppresseurs |
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Évérolimus Sirolimus (rapamycine) |
Évérolimus ASC : ↑ 15,3 fois supérieure Cmax : ↑ 4,1 fois supérieure Sirolimus (rapamycine) : ASC : ↑ 10,9 fois supérieure Cmax : ↑ 4,4 fois supérieure |
Contre-indication en raison de la forte augmentation des concentrations de ces médicaments (voir rubrique Contre-indications). |
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Temsirolimus Tacrolimus Ciclosporine Budésonide Ciclésonide |
Temsirolimus : ASC : ↔ Cmax : ↔ Métabolite actif du ciclésonide : ASC : ↑ 3.5 fois supérieure Reste des médicaments Une ↑ des concentrations plasmatiques de ces médicaments a été observée |
Non recommandé sauf si nécessaire. Contrôle minutieux. L'adaptation de la dose de ces médicaments peut s'avérer nécessaire. |
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Médicament par domaine thérapeutique |
Effet attendu sur les taux médicamenteux |
Recommandation en matière de coadministration |
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Dexaméthasone, fluticasone, méthylprednisolone |
Potentielle ↑ des concentrations plasmatiques de ces médicaments |
Contrôle minutieux. L'adaptation de la dose de ces médicaments peut s'avérer nécessaire. |
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Médicaments hypolipidémiants |
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Lovastatine, simvastatine, atorvastatine* |
Potentielle ↑ des concentrations plasmatiques de ces médicaments. |
Contre-indication en raison d'un risque accru de la toxicité musculosquelettique, y compris la rhabdomyolyse (voir rubrique Contre-indications). |
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Médicaments des voies respiratoires |
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Salmétérol |
Salmétérol ASC : ↑ 15 fois supérieure Cmax : ↑ 1,4 fois supérieure |
Non recommandé en raison d'un risque accru de prolongation QT. |
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Médicaments urologiques |
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Fésotérodine Toltérodine Solifénacine |
Métabolite actif de la fésotérodine : ASC : ↑ 2,3 fois supérieure Cmax : ↑ 2,0 fois supérieure Solifénacine ASC : ↑ 3,0 fois supérieure Une ↑ des concentrations plasmatiques de toltérodine a été observée |
Non recommandé en raison d'un risque accru de prolongation QT. La fésotérodine et la solifénacine sont contre-indiquées chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique Contre-indications). |
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Inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE5) |
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|
Sildénafil Tadalafil Vardénafil |
Tadalafil : ASC : ↑ 4 fois supérieure Cmax : ↑ 1,2 fois supérieure Vardénafil ASC : ↑ 10 fois supérieure Cmax : ↑ 4 fois supérieure Potentielle ↑ des concentrations plasmatiques de sildénafil |
Non recommandé en raison du risque accru d'effets indésirables. Le vardénafil est contre-indiqué chez les hommes de plus de75 ans (voir rubrique Contre-indications). |
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Autres |
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Tolvaptan |
Une ↑ des concentrations plasmatiques de tolvaptan a été observée |
Contre-indication en raison d'une augmentation des concentrations plasmatiques (voir rubrique Contre-indications). |
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Mizolastine Halofantrine |
Potentielle ↑ des concentrations plasmatiques de ces médicaments. |
Contre-indication en raison du risque d'effets cardiovasculaires graves, y compris la prolongation de QT (voir rubrique Contre-indications). |
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Colchicine |
Une ↑ des concentrations plasmatiques de colchicine a été observée |
Non recommandé en raison d'un risque accru de la toxicité liée à la colchicine. Contre-indication chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir |
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Médicament par domaine thérapeutique |
Effet attendu sur les taux médicamenteux |
Recommandation en matière de coadministration |
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rubrique Contre-indications). |
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Cinacalcet |
Cinacalcet ASC : ↑ 2 fois supérieure Cmax : ↑ 2 fois supérieure |
Contrôle minutieux. L'adaptation de la dose de cinacalcet peut s'avérer nécessaire. |
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Ébastine |
Une ↑ des concentrations plasmatiques d'ébastine a été observée |
Non recommandé en raison d'un risque accru de prolongation QT. |
* La rosuvastatine n'est pas un substrat du CYP 3A4. Le kétoconazole n'a produit aucun changement de la pharmacocinétique de la rosuvastatine ; il est donc peu probable que la co-administration du kétoconazole et de rosuvastatine augmente le risque de toxicité de la rosuvastatine. D'autres statines qui ne sont pas des substrats du CYP3A4 (pravastatine et fluvastatine) peuvent être co-administrées avec le kétoconazole.
Autres interactions
Des cas exceptionnels de réactions semblables à celles du disulfirame ont été rapportés lorsque le kétoconazole était co-administré avec de l'alcool, réactions caractérisées par des bouffées de chaleur, une éruption cutanée, un œdème périphérique, des nausées et des céphalées. Tous ces symptômes ont totalement disparu en quelques heures.
La co-administration du kétoconazole et de pasiréotide n'est pas recommandée dans la mesure où l'association des deux médicaments peut entraîner une prolongation de l'intervalle QT chez les patients atteints de troubles du rythme cardiaque connus.
Il n'y a aucune preuve d'interaction entre le kétoconazole et les autres inhibiteurs de la stéroïdogenèse (par exemple métyrapone).
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Amidon de maïs, Lactose monohydraté, Povidone, Cellulose microcristalline, Silice colloïdale, Magnésium stéarate
Exploitant / Distributeur
ESTEVE RD FRANCE SAS
Code UCD7 : 9406979
Code UCD13 : 3400894069799
Code CIS : 69406163
T2A médicament : Non
Laboratoire exploitant : ESTEVE RD FRANCE SAS
Prix vente TTC : 613.26€
Taux de TVA : 2.1%
TFR (Tarif Forfaitaire de Responsabilité) : Non
Base de remboursement : 613.26€
Taux SS : 65%
Agréments collectivités : Oui
Code acte pharmacie : PH7
Date AMM : 19/11/2014
Rectificatif AMM : 04/04/2025
Marque : KETOCONAZOLE
Gamme : Sans gamme
Code GTIN13 : 3400930007631
Référence LPPR : Aucune
Equivalences strictes
KETOCONAZOLE HRA 200 mg comprimé, boîte de 10 (détails indisponibles)
KETOCONAZOLE HRA 200 mg comprimé, boîte de 20 (détails indisponibles)
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