OXCARBAZEPINE SANDOZ 300 mg cp

Femme en âge de procréer et mesures contraceptives

L'oxcarbazépine peut entraîner une inefficacité des contraceptifs contenant de l'éthinylestradiol (EE) et du lévonorgestrel (LNG) (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Les femmes en âge de procréer doivent être informées d'utiliser une méthode de contraception très efficace (de préférence non-hormonale, par exemple un implant intra-utérin) pendant le traitement par l'oxcarbazépine.

Grossesse

Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général

Chez les femmes traitées pour une épilepsie, une augmentation du nombre de malformations a été observée principalement en cas de polythérapie, particulièrement si elle inclut le valproate.

Par ailleurs, un médicament antiépileptique efficace ne doit pas être arrêté car l'aggravation de la maladie peut être préjudiciable pour la mère comme pour le foetus.

Risque lié à l'oxcarbazépine

Il existe un nombre modéré de données chez la femme enceinte (300-1000 issues de grossesse). Cependant, les données concernant les malformations congénitales liées à l'oxcarbazépine sont limitées. Les données disponibles n'ont pas mis en évidence d'augmentation du taux global de malformations avec l'oxcarbazépine par rapport au taux observé dans la population générale (2-3 %). Néanmoins, les données relatives étaient encore limitées, un risque tératogène modéré ne peut pas être complètement exclu. Les résultats des études concernant le risque de troubles neurodéveloppementaux chez les enfants exposés à l'oxcarbazépine pendant la grossesse sont contradictoires et un risque ne peut être exclu.

Compte tenu de ces données :

· en cas de grossesse ou si une grossesse est envisagée : il conviendra de réévaluer soigneusement l'utilisation du produit. La dose minimale efficace sera prescrite et de préférence une monothérapie sera utilisée au moins pendant le premier trimestre de la grossesse,

· pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace par l'oxcarbazépine ne doit pas être interrompu, l'aggravation de la maladie étant préjudiciable à la fois à la mère et au foetus.

Surveillance et prévention

Certains médicaments antiépileptiques peuvent contribuer au déficit en acide folique, cause possible d'anomalies foetales. Une supplémentation en acide folique est recommandée avant et pendant la grossesse. Compte tenu que l'efficacité de cette mesure n'est pas démontrée, un diagnostic anténatal spécifique doit être proposé aux femmes qu'elles soient supplémentées ou non en acide folique.

Des données provenant d'un nombre limité de femmes montrent que le taux plasmatique du métabolite actif de l'oxcarbazépine, le dérivé 10-monohydroxy (DMH) peut diminuer progressivement pendant la grossesse. Il est recommandé de contrôler étroitement la réponse clinique chez les femmes recevant de l'oxcarbazépine pendant la grossesse pour s'assurer que le contrôle des crises est maintenu. Le dosage plasmatique du DMH peut être nécessaire. Si les doses ont été augmentées pendant la grossesse, le dosage plasmatique du DMH dans le post-partum peut être nécessaire pour la surveillance.

Chez le nouveau-né

Des syndromes hémorragiques ont été rapportés chez les nouveau-nés avec des médicaments antiépileptiques inducteurs hépatiques. Par mesure de précaution, de la vitamine K1 devra être administrée de façon préventive durant les dernières semaines de la grossesse ainsi qu'au nouveau-né.

Allaitement

L'oxcarbazépine et son métabolite actif (DMH) sont présents dans le lait maternel. Des données limitées indiquent que les concentrations plasmatiques de DMH chez les nourrissons allaités sont de 0,2 - 0,8 µg/mL, ce qui correspond à un maximum de 5 % de la concentration plasmatique maternelle de DMH. Bien que l'exposition semble faible, un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. Par conséquent, la décision d'allaiter ou non pendant le traitement par l'oxcarbazépine doit tenir compte à la fois des bénéfices de l'allaitement et du risque potentiel d'effets secondaires chez le nourrisson. S'il est allaité, le nourrisson doit être surveillé pour détecter tout effet indésirable tel qu'une somnolence et une faible prise de poids.

Fertilité

Aucune donnée clinique relative à la fertilité n'est disponible.

Chez les rats, l'oxcarbazépine n'a montré aucun effet sur la fertilité. Des effets sur les paramètres de la reproduction ont été observés chez les rates à des doses de DMH comparables aux doses chez l'Homme (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de classe I (immédiates) incluant éruptions cutanées, prurit, urticaire, angioedème et des réactions anaphylactiques ont été rapportées lors de la post-commercialisation. Des cas d'anaphylaxie et d'angioedème touchant le larynx, la glotte, les lèvres et les paupières ont été rapportés chez des patients après la première prise ou après plusieurs prises d'oxcarbazépine. Si un patient présente ces réactions lors d'un traitement par oxcarbazépine, le traitement doit être arrêté et un traitement alternatif doit être instauré.

En cas d'antécédents de réaction d'hypersensibilité à la carbamazépine, les patients doivent être avertis d'un risque de réaction d'hypersensibilité (par exemple : réactions cutanées sévères) à l'oxcarbazépine dans environ 25 - 30 % des cas (voir rubrique Effets indésirables).

Des réactions d'hypersensibilité y compris des réactions d'hypersensibilité systémique peuvent également survenir chez des patients sans antécédent d'hypersensibilité à la carbamazépine. Ces réactions peuvent être cutanées, hépatiques, sanguines, lymphatiques ou affecter d'autres organes de façon isolée ou ensemble dans un contexte de réaction systémique (voir rubrique Effets indésirables).

En général, si des signes et symptômes évocateurs de réactions d'hypersensibilité apparaissent, le traitement par l'oxcarbazépine doit être immédiatement arrêté.

Réactions dermatologiques

Des réactions dermatologiques sévères, incluant syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (Syndrome de Lyell) et érythème polymorphe, ont été très rarement signalées lors de l'utilisation de l'oxcarbazépine. Ces réactions dermatologiques sévères peuvent nécessiter une hospitalisation car elles peuvent menacer le pronostic vital et très rarement s'avérer fatales. Ces cas associés à l'oxcarbazépine se sont produits chez les enfants et les adultes. Le temps moyen d'apparition était de 19 jours. Plusieurs cas isolés de réapparition de ces réactions cutanées sévères ont été signalés lors d'une reprise du traitement par l'oxcarbazépine. Si un patient développe une réaction cutanée avec l'oxcarbazépine, il faudra envisager l'arrêt immédiat de l'oxcarbazépine (à moins que l'étiologie de l'éruption ne soit pas clairement liée au médicament) et la prescription d'un autre médicament antiépileptique doit être envisagée afin d'éviter l'apparition de convulsions.

Le traitement par l'oxcarbazépine ne doit pas être réinstauré chez les patients qui l'ont arrêté à cause d'une réaction d'hypersensibilité (voir rubrique Contre-indications).

Allèle HLA-B* 1502 - chez les sujets d'origine chinoise (Han) ou thaïlandaise et chez d'autres populations asiatiques

Les porteurs de l'allèle HLA-B*1502 d'origine chinoise (Han) et thaïlandaise ont montré un risque élevé d'apparition de réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/ nécrolyse épidermique toxique (NET) au cours d'un traitement par carbamazépine. La structure chimique de l'oxcarbazépine est apparentée à celle de la carbamazépine, et il est possible que les patients porteurs de l'allèle HLA B*1502 puissent aussi présenter un risque de SSJ/NET après traitement par oxcarbazépine. Il existe des données qui suggèrent qu'une telle association existe pour l'oxcarbazépine. La prévalence des porteurs de HLA-B*1502 est d'environ 10 % chez les populations chinoises Han et thaïlandaises. Lorsque cela est possible, il est recommandé de dépister la présence de cet allèle chez ces sujets avant l'instauration d'un traitement par carbamazépine ou autre composé chimiquement apparenté.

Chez les patients ayant ces origines pour lesquelles la recherche de l'allèle HLA B*1502 est positive, l'utilisation de l'oxcarbazépine peut être envisagée si les bénéfices semblent être supérieurs aux risques. Du fait de la prévalence de cet allèle dans d'autres populations asiatiques (par exemple, au-dessus de 15 % aux Philippines et en Malaisie) la recherche de l'allèle HLA B*1502 chez les populations à risque peut être envisagée. La prévalence de l'allèle HLA-B*1502 est négligeable, par exemple, chez les descendants européens, africains, chez les populations hispaniques étudiées, et chez les japonais et les coréens (< 1 %).

Les fréquences alléliques se réfèrent au pourcentage de chromosomes dans la population qui porte un allèle donné. Comme une personne porte deux exemplaires de chaque chromosome, mais qu'une seule copie de l'allèle HLA-B*1502 peut être suffisante pour augmenter le risque de SSJ, le pourcentage de patients qui peuvent être à risque est presque égal à deux fois la fréquence de l'allèle.

Allèle HLA-A*3101 - descendants européens et populations japonaises

Des données suggèrent que la présence de l'allèle HLA-A*3101 chez les descendants européens et les populations japonaises, est associée à un risque majoré d'apparition des réactions cutanées induites par la carbamazépine, tels que le Syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique (NET ou Syndrome de Lyell), le DRESS syndrome (ou Drug Rash with Eosinophilia) ou les moins sévères comme la pustulose exanthémateuse aiguë généralisée (AGEP) et l'éruption maculopapuleuse généralisée. La fréquence de l'allèle HLA-A*3101 varie de manière importante selon les populations. L'allèle HLA-A*3101 a une prévalence de 2 à 5 % dans les populations européennes et d'environ 10 % dans la population japonaise.

Il est possible que la présence de l'allèle HLA-A*3101 augmente le risque de réactions cutanées induites par la carbamazépine (principalement les moins sévères) de 5.0 % dans la population générale à 26.0 % chez les sujets d'origine européenne, alors que son absence semble réduire le risque de 5.0 % à 3.8 %.

Allèle HLA-A*3101- Autres descendants

La fréquence de cet allèle est estimée à moins de 5 % dans la majorité des populations d'Australie, d'Asie, d'Afrique et d'Amérique du Nord avec quelques exceptions entre 5 à 12 %. Une fréquence supérieure à 15 % a été estimée dans quelques groupes ethniques d'Amérique du Sud (Argentine et Brésil), Amérique du Nord (Navajo et Sioux aux Etats-Unis et Sonora Seri au Mexique) et d'Inde du Sud (Tamil Nadu) et entre 10 % et 15 % dans d'autres ethnies natives de ces mêmes régions.

Les fréquences alléliques se réfèrent au pourcentage de chromosomes dans la population qui porte un allèle donné. Comme une personne porte deux exemplaires de chaque chromosome, mais qu'un seul exemplaire de l'allèle HLA-A*3101 peut être suffisant pour augmenter le risque de SSJ, le pourcentage de patients qui peuvent être à risque est presque égal à deux fois la fréquence de l'allèle.

Il n'y a pas assez de données disponibles pour recommander un dépistage systématique de l'allèle HLA A*3101 avant de débuter un traitement par carbamazépine, ou par un composé chimiquement apparenté.

Si la présence de l'allèle HLA-A*3101 est connue chez des patients d'origine européenne ou japonaise, l'utilisation de carbamazépine ou d'un composé apparenté peut être envisagée si les bénéfices semblent être supérieurs aux risques.

Limites du dépistage génétique

Les résultats du dépistage génétique ne doivent jamais se substituer à une vigilance clinique appropriée et à un suivi du patient.

Beaucoup de patients asiatiques positifs pour l'allèle HLA-B*1502 et traités par oxcarbazépine ne développeront pas de SSJ/NET et les patients négatifs pour l'allèle HLA-B*1502 de toute origine ethnique peuvent toujours développer un SSJ/NET. Ceci est également vrai pour l'allèle HLA-A*3101 par rapport au risque de SSJ, NET, DRESS, AGEP ou d'éruption maculopapuleuse. Le développement de ces effets indésirables cutanés sévères et de leur morbidité liée à d'autres facteurs possibles tels que la dose d'antiépileptique, l'observance, les traitements concomitants, les co-morbidités, et le niveau de surveillance dermatologique n'ont pas été étudiés.

Information destinée aux professionnels de santé

Si le dépistage de l'allèle HLA-B*1502 est réalisé, un « génotypage HLA-B*1502 » en haute résolution est recommandé. Le dépistage est positif si un ou deux allèles HLA-B*1502 sont détectés et négatif si aucun allèle HLA-B*1502 n'est détecté. De même, si le dépistage de l'allèle HLA-A*3101 est réalisé, un « génotypage HLA-A*3101 » en haute-résolution est recommandé. Le dépistage est positif si un ou deux allèles HLA-A*3101 sont détectés, et négatif si aucun allèle HLA-A*3101 n'est détecté.

Risque d'aggravation des crises épileptiques

Un risque d'aggravation des crises épileptiques a été rapporté avec l'oxcarbazépine. Le risque d'aggravation des crises épileptiques a été particulièrement observé chez les enfants mais il peut aussi se produire chez les adultes. En cas d'aggravation des crises épileptiques, l'oxcarbazépine doit être arrêté.

Hyponatrémie

Des hyponatrémies, avec des taux sériques de sodium inférieurs à 125 mmol/L, généralement asymptomatiques et n'ayant pas nécessité d'ajustement thérapeutique, ont été rapportées chez 2,7 % des patients traités par l'oxcarbazépine. L'expérience acquise au cours des études cliniques montre que la natrémie se normalise après réduction de la dose, arrêt du traitement ou mise en oeuvre d'un traitement symptomatique (par exemple restriction hydrique). En cas d'affection rénale préexistante associée à une natrémie basse (ex : syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique) ou chez les patients recevant de façon concomitante des traitements hyponatrémiants (ex : diurétiques, desmopressine) ou des AINS (ex : indométacine), la natrémie devra être contrôlée avant l'instauration du traitement. Par la suite, la natrémie devra être contrôlée après environ deux semaines, puis tous les mois pendant les 3 premiers mois du traitement ou selon les besoins. Ces facteurs de risque peuvent s'appliquer en particulier au sujet âgé.

Chez les patients traités par l'oxcarbazépine et devant commencer un traitement hyponatrémiant les mêmes recommandations devront s'appliquer. De façon générale, s'il apparaît des symptômes cliniques évocateurs d'hyponatrémie lors du traitement par l'oxcarbazépine (voir rubrique Effets indésirables), le contrôle de la natrémie doit être envisagé. Dans les autres cas, le contrôle de la natrémie fait partie du bilan biologique habituel.

Un contrôle régulier du poids de tous les patients présentant une insuffisance cardiaque ou une insuffisance cardiaque secondaire devra être réalisé afin de détecter la survenue d'une rétention liquidienne.

En cas de rétention liquidienne ou d'aggravation de l'état cardiaque, la natrémie devra être contrôlée. Si une hyponatrémie est constatée, la restriction hydrique est une mesure thérapeutique importante.

Bien que l'oxcarbazépine ne conduise que très rarement à une altération de la conduction cardiaque, les patients présentant des troubles de la conduction préexistants (par exemple : bloc auriculo-ventriculaire, arythmie) devront être surveillés attentivement.

Hypothyroïdie

L'hypothyroïdie est un effet indésirable de l'oxcarbazépine (associé à une fréquence indéterminée, voir rubrique Effets indésirables). Compte-tenu de l'importance des hormones thyroïdiennes dans le développement de l'enfant après la naissance, une surveillance de la fonction thyroïdienne est recommandée dans la population pédiatrique pendant le traitement par l'oxcarbazépine.

Fonction hépatique

De très rares cas d'hépatites ont été rapportés dont l'évolution a été favorable dans la plupart des cas. Lorsqu'une anomalie hépatique est suspectée, un contrôle de la fonction hépatique devra être réalisé et l'interruption du traitement par l'oxcarbazépine envisagée. Il faut être prudent lors du traitement de patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Fonction rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min), il faut être prudent durant le traitement par l'oxcarbazépine, plus particulièrement en ce qui concerne la dose initiale et l'augmentation de dose. Une surveillance des concentrations plasmatiques du DMH peut être envisagée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Réactions hématologiques

De très rares cas d'agranulocytose, d'anémie aplasique et de pancytopénie ont été observés après commercialisation chez des patients traités avec de l'oxcarbazépine (voir rubrique Effets indésirables).

L'arrêt du traitement doit être envisagé en cas d'apparition de signes importants de dépression de la moelle osseuse.

Risque suicidaire

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des médicaments antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des médicaments antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour l'oxcarbazépine.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés en cas de signes d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.

Contraceptifs oraux

Les femmes en âge de procréer doivent être averties que la prise de l'oxcarbazépine peut rendre inefficaces les contraceptifs oraux (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Il est recommandé d'utiliser d'autres formes de contraception, non hormonales, pendant le traitement par l'oxcarbazépine.

Alcool

La prudence est recommandée en cas de consommation d'alcool lors d'un traitement par l'oxcarbazépine car il y a risque de potentialisation des effets sédatifs.

Arrêt du traitement

Comme pour tous les médicaments antiépileptiques, le traitement par l'oxcarbazépine doit être arrêté progressivement pour diminuer le risque d'augmentation de la fréquence des crises épileptiques.

Surveillance des concentrations plasmatiques

Bien que les corrélations entre les doses et les concentrations plasmatiques d'oxcarbazépine, et entre les concentrations plasmatiques et l'efficacité clinique ou la tolérance soient faibles, une surveillance des concentrations plasmatiques peut être nécessaire dans les situations suivantes afin d'écarter une non-observance ou dans les situations où une altération de la clairance du DMH est attendue, incluant :

· modifications de la fonction rénale (voir altération de la fonction rénale dans la rubrique Posologie et mode d'administration),

· grossesse (voir rubriques Fertilité, grossesse et allaitement et 5),

· utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Des effets indésirables tels que des sensations vertigineuses, une somnolence, une ataxie, une diplopie, une vision floue, des troubles visuels, une hyponatrémie et une diminution du niveau de conscience ont été rapportés avec l'oxcarbazépine (pour la liste complète des effets indésirables, voir rubrique Effets indésirables), particulièrement en début de traitement ou lors d‘ajustements de dose (plus fréquemment durant la phase d'augmentation de la dose). Les patients doivent donc faire preuve de prudence lors de la conduite d'un véhicule ou lors de l'utilisation d'une machine.

Induction enzymatique

L'oxcarbazépine et son métabolite actif (dérivé monohydroxy DMH) sont des inducteurs faibles in vitro et in vivo des isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 du cytochrome P450 responsables du métabolisme de plusieurs médicaments, par exemple : des immunosuppresseurs (ex. ciclosporine, tacrolimus), des contraceptifs oraux (voir ci-dessous) et d'autres antiépileptiques (ex : carbamazépine) entraînant une diminution des concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir tableau ci-dessous résumant les résultats avec d'autres antiépileptiques).

In vitro, l'oxcarbazépine et le DMH sont des inducteurs faibles de l'UDP-glucuronyl transférase (les effets sur des enzymes spécifiques de cette classe ne sont pas connus). Par conséquent, un effet in vivo sur les médicaments principalement éliminés par conjugaison via les UDP-glucuronyl transférases est peu probable.

En cas d‘instauration du traitement avec l'oxcarbazépine ou en cas de changement de posologie, 2 à 3 semaines peuvent être nécessaires pour atteindre le nouveau niveau d'induction.

En cas d'interruption du traitement par l'oxcarbazépine, une diminution de la posologie du traitement associé peut être nécessaire et elle doit être décidée en fonction des signes cliniques et/ou d'un dosage plasmatique. L'induction diminue en général progressivement pendant les 2 à 3 semaines suivant l'arrêt.

Contraceptifs oraux

Il a été établi que l'oxcarbazépine avait une influence sur les deux principes actifs d'un contraceptif oral [éthinylestradiol (EE) et lévonorgestrel (LNG)]. Les valeurs moyennes de l'ASC de l'EE et du LNG étaient diminuées respectivement de 48 - 52 % et 32 - 52 %.

Par conséquent, un traitement par l'oxcarbazépine peut induire une inefficacité des contraceptifs oraux (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Une autre méthode contraceptive efficace doit être utilisée.

Inhibition enzymatique

L'oxcarbazépine et son métabolite pharmacologiquement actif (le dérivé monohydroxy, DMH) inhibent la CYP2C19. Par conséquent, des interactions peuvent survenir lors d'administration concomitante de fortes doses d'oxcarbazépine et de médicaments principalement métabolisés par la CYP2C19 (exemple : phénytoïne). Les concentrations plasmatiques de phénytoïne ont augmenté jusqu'à 40 %, quand l'oxcarbazépine était administrée à des doses supérieures à 1200 mg/jour (voir tableau ci-dessous résumant les résultats avec d'autres antiépileptiques). Dans ce cas, une diminution de la dose de phénytoïne peut être nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Antiépileptiques et inducteurs enzymatiques

Les interactions potentielles entre l'oxcarbazépine et les autres médicaments antiépileptiques ont été évaluées dans les études cliniques. Le tableau ci-après résume l'effet de ces interactions sur les valeurs moyennes des ASC (Aire Sous la Courbe) et de C_min.

Résumé des interactions entre l'oxcarbazépine et les autres médicaments antiépileptiques

Il a été montré que les puissants inducteurs des enzymes du cytochrome P450 et/ou de l'UGT (UDP-glucuronyl-transférase) (c'est-à-dire la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital) diminuaient les concentrations plasmatiques de DMH (29 - 49 %) chez l'adulte ; chez l'enfant de 4 à 12 ans, la clairance du DMH augmente d'environ 35 % en cas d'administration concomitante avec l'un des trois antiépileptiques inducteurs enzymatiques par rapport à l'administration en monothérapie).

L'association de l'oxcarbazépine avec la lamotrigine a été associée à une augmentation des effets indésirables (nausées, somnolence, vertiges et céphalées). Quand un ou plusieurs antiépileptiques sont administrés en association avec l'oxcarbazépine, une adaptation posologique minutieuse et/ou un contrôle du taux plasmatique doit être envisagé au cas par cas, principalement chez les enfants traités concomitamment avec la lamotrigine.

Aucun phénomène d'auto-induction n'a été observé avec l'oxcarbazépine.

Autres interactions médicamenteuses

La cimétidine, l'érythromycine, la viloxazine, la warfarine et le dextropropoxyphène n'ont pas d'effet sur la pharmacocinétique du DMH.

L'interaction entre l'oxcarbazépine et les IMAOs est théoriquement possible par l'analogie structurale de l'oxcarbazépine avec les antidépresseurs tricycliques.

Des patients traités par des antidépresseurs tricycliques ont été inclus dans les essais cliniques et aucune interaction cliniquement significative n'a été observée.

L'association du lithium avec l'oxcarbazépine pourrait augmenter les effets neurotoxiques.