BIRODOGYL 1,5 MUI/250 mg cp

Grossesse

L'utilisation de ce médicament peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin quel qu'en soit le terme.

METRONIDAZOLE

En clinique, l'analyse d'un nombre élevé de grossesses exposées n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier du métronidazole Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient de vérifier l'absence de risque.

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène du métronidazole.

SPIRAMYCINE

L'utilisation de la spiramycine peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin. En effet, l'utilisation large de la spiramycine au cours de la grossesse n'a pas révélé, à ce jour, d'effet malformatif ou foetotoxique de cette molécule.

Allaitement

Le métronidazole et la spiramycine passant dans le lait maternel, éviter l'administration de ce médicament pendant l'allaitement.

Cadre d'utilisation de cette spécialité

Dans la mesure où il est attendu qu'une monothérapie antibiotique soit adaptée au traitement de la plupart des infections odonto-stomatologiques, il convient de peser la nécessité du recours à une association fixe à base de spiramycine-métronidazole compte tenu de la possibilité d'une prise séparée de chaque antibiotique. Il est recommandé d'utiliser en première intention dans les infections odonto-stomatologiques le traitement antibiotique présentant le meilleur rapport bénéfice-risque.

Hypersensibilité / peau et annexes

·         Des réactions d'allergie, y compris des chocs anaphylactiques, peuvent survenir et mettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique Effets indésirables). Dans ces cas, le métronidazole doit être interrompu et un traitement médical adapté doit être mis en place.

·         Des cas de réactions cutanées sévères incluant syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée (PEAG) ont été rapportés avec spiramycine- métronidazole. Les patients doivent être informés des signes et symptômes et une surveillance cutanée rapprochée doit être pratiquée.

·         La survenue de signes ou symptômes de Syndrome de Stevens-Johnson, Syndrome de Lyell (ex : éruption progressive souvent accompagnée de bulles ou de lésions des muqueuses) ou PEAG (Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée (voir rubrique Effets indésirables) impose l'arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration de spiramycine ou de métronidazole seule ou associée.

Système nerveux central

·         Si des symptômes évocateurs d'encéphalopathie ou de syndrome cérébelleux (par exemple : ataxie, dysarthrie, troubles de la démarche, nystagmus, tremblements, vertiges, confusions, convulsions, neuropathies sensitives périphériques, céphalées (voir rubrique Effets indésirables)) apparaissent, la prise en charge du patient doit être immédiatement réévaluée et le traitement par le métronidazole doit être arrêté.

·         Des cas d'encéphalopathie ont été rapportés avec le métronidazole lors de la surveillance post-commercialisation. Des cas de modifications de l'IRM associées à une encéphalopathie ont également été observés (voir rubrique Effets indésirables). Les lésions observées sont localisées le plus fréquemment dans le cervelet (particulièrement dans le noyau dentelé) et dans le splenium du corps calleux. La plupart des cas d'encéphalopathie et de modifications de l'IRM sont réversibles à l'arrêt du traitement. D'exceptionnels cas d'évolution fatale ont été rapportés.

·         Surveiller l'apparition de signes évocateurs d'encéphalopathie ou en cas d'aggravation chez les malades atteints d'affection neurologique centrale.

·         En cas de méningite aseptique sous métronidazole, la réintroduction du traitement est déconseillée ou doit faire l'objet d'une appréciation du rapport bénéfice-risque en cas d'infection grave.

Système nerveux périphérique

·         Surveiller l'apparition de signes évocateurs de neuropathies périphériques, en particulier en cas de traitement prolongé ou chez les malades atteints d'affections neurologiques périphériques sévères, chroniques ou évolutives.

Troubles psychiatriques

·         Des réactions psychotiques avec possible comportement à risque pour le patient, peuvent survenir dès les premières prises du traitement, notamment en cas d'antécédents psychiatriques (voir rubrique Effets indésirables). Le métronidazole doit alors être arrêté, le médecin informé et les mesures thérapeutiques nécessaires prises immédiatement.

Lignée sanguine

·         En cas d'antécédents de troubles hématologiques, de traitement à forte dose et/ou de traitement prolongé, il est recommandé de pratiquer régulièrement des examens sanguins, particulièrement le contrôle de la formule leucocytaire.

·         En cas de leucopénie, l'opportunité de la poursuite du traitement dépend de la gravité de l'infection.

Allongement de l'intervalle QT

·         Des cas d'allongement de l'intervalle QT ont été rapportés chez des patients prenant des macrolides, y compris la spiramycine.

·         La prudence est recommandée lors d'un traitement par spiramycine, chez des patients présentant des facteurs de risques connus pour allonger l'intervalle QT tels que :

o   un déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple, l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie),

o   un syndrome du QT long congénital,

o   des pathologies cardiaques (par exemple, une insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde, une bradycardie),

o   un traitement concomitant avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (par exemple, certains antiparasitaires, arsénieux, crizotinib, délamanide, hydroxychloroquinine, méthadone, certains neuroleptiques, sulfaméthoxazole + triméthoprime, anagrélide, azithromycine, bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque, médicaments bradycardisants, ciprofloxacine, clarithromycine, glasdégib, médicaments diminuant le potassium, lévofloxacine, médicaments provoquant l'hypogonadisme masculin, norfloxacine, ondansétron et roxithromycine),

o   les personnes âgées, les nouveau-nés et les femmes peuvent être plus sensibles à l'allongement du QT (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Effets indésirables et Surdosage).

Troubles hépatiques

·       Des cas d'hépatotoxicité sévère/d'insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas entraînant une issue fatale avec une survenue très rapide après l'initiation du traitement chez des patients atteints du syndrome de Cockayne, ont été rapportés avec des produits contenant du métronidazole destinés à une utilisation systémique. Dans cette population, le métronidazole doit donc être utilisé après une évaluation approfondie du rapport bénéfice-risque et uniquement si aucun traitement alternatif n'est disponible. Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés juste avant le début du traitement, tout au long de celui-ci et après la fin du traitement, jusqu'à ce que la fonction hépatique se situe dans les limites des valeurs normales, ou jusqu'à ce que les valeurs initiales soient obtenues. Si les tests de la fonction hépatique deviennent nettement élevés pendant le traitement, la prise du médicament doit être interrompue.

·       Il faut informer les patients atteints du syndrome de Cockayne de rapporter immédiatement tous les symptômes de lésions hépatiques potentielles à leur médecin et d'arrêter la prise de métronidazole.

Déficit enzymatique en G6PD

·         Chez les sujets porteurs d'un déficit enzymatique en G6PD, des cas d'hémolyse aiguë ont été rapportés avec la spiramycine administrée par voie orale ou injectable. Sa prescription doit donc être écartée, et le recours à une alternative thérapeutique, si elle existe, est fortement recommandé.

·         En l'absence d'alternative, la décision doit prendre en compte pour chaque patient, le danger d'hémolyse et le bénéfice potentiel attendu du traitement. Si la prescription de ce médicament est nécessaire, la survenue d'une hémolyse éventuelle devra être dépistée.

Interactions médicamenteuses

·         L'utilisation concomitante de métronidazole et d'alcool est déconseillée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

·         L'utilisation concomitante de métronidazole et de busulfan est déconseillée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

·         L'utilisation concomitante de métronidazole et disulfirame est déconseillée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Interactions avec les examens paracliniques

·         Le métronidazole peut immobiliser les tréponèmes et donc faussement positiver un test de Nelson.

·         Le métronidazole peut interférer avec certains dosages sanguins (alanine aminotransférase [ALT], aspartate aminotransférase [AST], lactate déshydrogénase [LDH], triglycérides, glucose), pouvant entraîner un faux négatif ou un résultat anormalement bas. Ces dosages sont basés sur une diminution de l'absorbance des ultraviolets, un fait qui se produit lorsque le nicotinamide adénine dinucléotide réduit (NADH) est oxydé en nicotinamide adénine dinucléotide (NAD). L'interférence est due à la similitude des pics d'absorption du NADH (340 nm) et du métronidazole (322 nm) à un pH égal à 7.

Excipient à effet notoire

·         Ce médicament contient 16 mg de sorbitol par comprimé.

·         Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Il convient d'avertir les patients du risque potentiel de vertiges, de confusion, d'hallucinations, de convulsions ou de troubles visuels et de leur recommander de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser de machines en cas de survenue de ce type de troubles.

LIEES À LA SPIRAMYCINE

Associations contre-indiquées

+ Substances susceptibles de provoquer des torsades de pointes (en dehors des arsénieux, antiparasitaires, neuroleptiques, méthadone, cotrimoxazole, crizotinibe) : amiodarone, citalopram, disopyramide, dompéridone, dronédarone, érythromycine par voie intraveineuse, escitalopram, hydroquinidine, hydroxyzine, méquitazine, moxifloxacine, pipéraquine, quinidine, sotalol, torémifène, vandétanib, vincamine par voie intraveineuse)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Associations déconseillées

+ Antiparasitaires susceptibles de provoquer des torsades de pointes (chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre l'un des deux traitements. Si l'association ne peut être évitée, un contrôle préalable du QT et une surveillance ECG doivent être effectués.

+ Arsénieux

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance clinique et électrocardiographique régulière doit être effectuée.

+ Crizotinib

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance clinique et électrocardiographique régulière doit être effectuée.

+ Delamanide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance clinique et électrocardiographique régulière doit être effectuée.

+ Hydroxychloroquine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance clinique et électrocardiographique régulière doit être effectuée.

+ Méthadone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance clinique et électrocardiographique régulière doit être effectuée.

+ Neuroleptiques susceptibles d'induire des torsades de pointes (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupentixol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sulpiride, tiapride, zuclopenthixol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance clinique et électrocardiographique régulière doit être effectuée.

+ Sulfaméthoxazole + triméthoprime

Risque de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance clinique et électrocardiographique régulière doit être effectuée.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Anagrélide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Une surveillance clinique et électrocardiographique doit être effectuée en cas d'administration concomitante.

+ Azithromycine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Une surveillance clinique et électrocardiographique doit être effectuée en cas d'administration concomitante.

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Une surveillance clinique et électrocardiographique doit être effectuée en cas d'administration concomitante.

+ Bradycardisants

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Une surveillance clinique et électrocardiographique doit être effectuée en cas d'administration concomitante.

+ Ciprofloxacine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Une surveillance clinique et électrocardiographique doit être effectuée en cas d'administration concomitante.

+ Clarithromycine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Une surveillance clinique et électrocardiographique doit être effectuée en cas d'administration concomitante.

+ Glasdégib

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Une surveillance clinique et électrocardiographique doit être effectuée en cas d'administration concomitante.

+ Hypokaliémiants

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Lévofloxacine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Une surveillance clinique et électrocardiographique doit être effectuée en cas d'administration concomitante.

+ Médicaments à l'origine d'un hypogonadisme masculin

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Une surveillance clinique et électrocardiographique doit être effectuée en cas d'administration concomitante.

+ Norfloxacine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Une surveillance clinique et électrocardiographique doit être effectuée en cas d'administration concomitante.

+ Ondansétron

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Une surveillance clinique et électrocardiographique doit être effectuée en cas d'administration concomitante.

+ Roxithromycine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Une surveillance clinique et électrocardiographique doit être effectuée en cas d'administration concomitante

+ Lévodopa

En cas d'association avec la carbidopa : inhibition de l'absorption de la carbidopa avec diminution des concentrations plasmatiques de la lévodopa.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la lévodopa.

LIEES AU MÉTRONIDAZOLE

Réaction antabuse

Les médicaments provoquant une réaction antabuse avec l'alcool sont nombreux et leur association avec l'alcool est déconseillée.

Associations déconseillées

+ Alcool (boisson ou excipient)

Effet antabuse (chaleur, rougeurs, vomissements, tachycardie). Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool. Tenir compte de l'élimination complète des médicaments en se référant à leur demi-vie avant la reprise de boissons alcoolisées ou du médicament contenant de l'alcool.

+ Busulfan

Avec le busulfan à fortes doses : doublement des concentrations de busulfan par le métronidazole.

+ Disulfirame

Risque d'épisodes de psychose aiguë ou d'état confusionnel, réversibles à l'arrêt de l'association.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques

Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de métronidazole pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de métronidazole pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques, avec signes de surdosage en lithium.

Surveillance stricte de la lithémie et adaptation éventuelle de la posologie du lithium.

Associations à prendre en compte

+ Fluoro-uracile (et par extrapolation, tégafur et capécitabine) :

Augmentation de la toxicité du fluoro-uracile par diminution de sa clairance.

+ Médicaments allongeant l'intervalle QT

Un allongement de l'intervalle QT a été signalé, en particulier lorsque le métronidazole était administré avec des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Interactions avec les examens paracliniques

·         Le métronidazole peut immobiliser les tréponèmes et donc faussement positiver un test de Nelson.