CABOMETYX 40 mg cp

Femmes en capacité de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Il convient de conseiller aux femmes en capacité de procréer d'éviter toute grossesse pendant le traitement sous cabozantinib. Les partenaires de sexe féminin de patients de sexe masculin traités par cabozantinib doivent également éviter de tomber enceintes. Des méthodes de contraception efficaces doivent être utilisées par les patients de sexes masculin et féminin et par leurs partenaires pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement. Sachant que les contraceptifs oraux ne peuvent pas être considérés comme des « méthodes efficaces de contraception », ils doivent être utilisés avec une autre méthode, telle qu'une méthode de contraception mécanique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Grossesse

Aucune étude n'a été réalisée sur des femmes enceintes traitées par cabozantinib. Des études sur des animaux ont mis en évidence des effets embryo-fœtaux et tératogènes (voir rubrique Données de sécurité préclinique). On ne connaît pas le risque potentiel pour l'homme. Le cabozantinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec ce composé.

Allaitement

On ne sait pas si le cabozantinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Compte tenu du danger potentiel pour le nourrisson, les patientes doivent arrêter d'allaiter pendant le traitement par cabozantinib, et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement.

Fertilité

On ne dispose d'aucune donnée sur la fertilité humaine. Les résultats de tolérance pré-clinique indiquent que la fertilité masculine et féminine pourrait être compromise par le traitement par cabozantinib (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Il est recommandé aux hommes et aux femmes en âge de procréer de prendre conseil afin d'envisager des stratégies de préservation de la fertilité avant de démarrer le traitement.

Comme la plupart des effets indésirables surviennent au début du traitement, le médecin doit surveiller le patient de façon rapprochée pendant les 8 premières semaines de traitement afin de déterminer si une adaptation de la dose est nécessaire. Les effets indésirables qui généralement surviennent précocement sont : hypocalcémie, hypokaliémie, thrombopénie, hypertension, syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire, protéinurie et effets gastro-intestinaux (douleur abdominale, inflammation des muqueuses, constipation, diarrhée et vomissements).

La prise en charge des effets indésirables suspectés peut nécessiter une réduction de la posologie ou une interruption temporaire du traitement par cabozantinib (voir rubrique Posologie et mode d'administration) :

Dans le carcinome à cellules rénales après une thérapie ciblée des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF), une réduction de la dose et une interruption du traitement liées à un effet indésirable (EI) sont survenues respectivement chez 59,8 % et 70 % des patients du groupe traité par le cabozantinib dans l'étude clinique pivot (METEOR). Deux réductions de doses ont été nécessaires chez 19,3 % des patients. Le délai médian était de 55 jours jusqu'à la première réduction de dose et de 38 jours jusqu'à la première interruption de traitement.

Dans le carcinome à cellules rénales non traité antérieurement, une réduction de la dose et une interruption du traitement sont survenues respectivement chez 46 % et 73 % des patients traités par cabozantinib, au cours de l'étude clinique (CABOSUN).

Lorsque le cabozantinib est administré en association avec le nivolumab en première ligne du carcinome à cellules rénales avancé, une réduction de la posologie et une interruption du traitement par cabozantinib en raison d'un EI sont survenues, respectivement, chez 54,1 % et 73,4 % des patients de l'essai clinique (CA2099ER). Deux réductions de la posologie ont été nécessaires chez 9,4 % des patients. Le délai médian jusqu'à la première réduction de posologie était de 106 jours et de 68 jours jusqu'à la première interruption de traitement.

Dans le carcinome hépatocellulaire, après un traitement systémique antérieur, des réductions de dose ou des interruptions de traitement sont survenues chez respectivement 62 % et 84 % des patients de l'étude clinique CELESTIAL traités par cabozantinib. Deux réductions de dose successives ont été nécessaires chez 33 % des patients. Le délai médian jusqu'à la première réduction de dose était de 38 jours et de 28 jours jusqu'à la première interruption de traitement. Une surveillance renforcée est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.

Dans le carcinome thyroïdien différencié, des réductions de dose et des interruptions de traitement sont survenues chez respectivement 67 % et 71 % des patients de l'étude clinique (COSMIC-311) traités par cabozantinib. Deux réductions de dose successives ont été nécessaires chez 33 % des patients. Le délai médian était de 57 jours jusqu'à la première réduction de dose et de 38,5 jours jusqu'à la première interruption de dose.

Hépatotoxicité

Des anomalies des tests de la fonction hépatique (augmentation de l'alanine aminotransférase [ALAT], de l'aspartate aminotransférase [ASAT] et de la bilirubine) ont été fréquemment observées chez les patients traités par cabozantinib. Il est recommandé de pratiquer des tests de la fonction hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) avant l'initiation du traitement par cabozantinib et d'effectuer une surveillance attentive au cours du traitement. Chez les patients présentant une détérioration de la fonction hépatique considérée comme liée au traitement par cabozantinib (c'est-à-dire lorsqu'aucune autre cause n'est identifiée), il convient de suivre les recommandations d'adaptation de posologie figurant dans le Tableau 1 (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Lorsque le cabozantinib est administré en association avec le nivolumab chez les patients atteints de CCR avancé, des augmentations des ALAT et ASAT de grades 3 et 4 ont été plus fréquemment rapportées comparativement au cabozantinib en monothérapie (voir rubrique Effets indésirables). Les enzymes hépatiques doivent être surveillées avant le début du traitement et régulièrement tout au long du traitement. Les recommandations de prise en charge médicale pour les deux médicaments doivent être suivies (voir rubrique Posologie et mode d'administration et consulter le RCP du nivolumab).

De rares cas de syndrome de raréfaction des voies biliaires ont été rapportés. Tous les cas sont survenus chez des patients ayant reçu des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, avant ou en même temps que le traitement par le cabozantinib.

Le cabozantinib est éliminé principalement par voie hépatique. Une surveillance accrue de la tolérance générale est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir également les rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). Une proportion relative plus élevée de patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) a développé une encéphalopathie hépatique au cours du traitement par cabozantinib. Le cabozantinib n'est pas recommandé en cas d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C, voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Encéphalopathie hépatique

Au cours de l'étude dans le CHC (CELESTIAL), une encéphalopathie hépatique a été rapportée plus fréquemment dans le groupe cabozantinib que dans le groupe placebo. Le cabozantinib a été associé à des diarrhées, des vomissements, une diminution de l'appétit et des anomalies électrolytiques. En cas de CHC chez des patients avec altération hépatique, ces effets non-hépatiques peuvent être des facteurs déclenchants du développement d'une encéphalopathie hépatique. Les signes et symptômes d'encéphalopathie hépatique doivent être surveillés chez les patients.

Perforations et fistules

Des cas graves de perforations gastro-intestinales (GI) et de fistules, parfois d'issue fatale, ont été observées avec le cabozantinib. Les patients qui souffrent de maladies inflammatoires de l'intestin (par exemple maladie de Crohn, colite ulcéreuse, péritonite, diverticulite ou appendicite), d'une infiltration tumorale du tractus digestif, ou qui présentent des complications d'une chirurgie digestive antérieure (en particulier quand elle est associée à une cicatrisation tardive ou incomplète), doivent être attentivement évalués avant le début d'un traitement par le cabozantinib par la suite, ces patients doivent être surveillés de façon rapprochée afin de détecter les symptômes éventuels de perforations et de fistules, y compris d'abcès et de septicémie. Une diarrhée persistante ou récurrente pendant le traitement peut être un facteur de risque de fistule anale. Le traitement par le cabozantinib doit être interrompu chez les patients présentant une perforation GI ou une fistule qui ne peut être prise en charge de façon appropriée.

Troubles gastro-intestinaux (GI)

La diarrhée, les nausées/vomissements, la diminution de l'appétit et la stomatite /douleur buccale figurent parmi les effets indésirables GI les plus fréquemment rapportés (voir rubrique Effets indésirables). Une prise en charge médicale précoce, comprenant des soins de support par antiémétiques, antidiarrhéiques ou antiacides, doit être instaurée pour éviter la déshydratation, les déséquilibres électrolytiques et la perte de poids. L'interruption ou la réduction de la dose, ou l'arrêt définitif du cabozantinib, doivent être envisagés en cas d'effets indésirables GI significatifs persistants ou récurrents (voir Tableau 1).

Événements thromboemboliques

Des événements thromboemboliques veineux, dont des embolies pulmonaires, et des événements thromboemboliques artériels, parfois fatals, ont été observés avec le cabozantinib. Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque ou ayant des antécédents d'événements thromboemboliques. Au cours de l'étude dans le CHC (CELESTIAL), des cas de thrombose de la veine porte ont été observés avec le cabozantinib, dont un événement fatal. Les patients ayant des antécédents d'envahissement de la veine porte semblaient présenter un risque accru de développer une thrombose de la veine porte. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui développent un infarctus aigu du myocarde ou toute autre complication thromboembolique cliniquement significative.

Hémorragies

Des hémorragies sévères, parfois fatales, ont été observées avec le cabozantinib. Les patients ayant des antécédents de saignements sévères doivent faire l'objet d'une évaluation minutieuse avant d'initier un traitement par le cabozantinib. Le cabozantinib ne doit pas être administré aux patients qui présentent ou sont à risque de présenter une hémorragie sévère.

Au cours l'étude dans le CHC (CELESTIAL), des événements hémorragiques fatals ont été rapportés avec une incidence plus élevée avec le cabozantinib qu'avec le placebo. Les facteurs de risque prédisposant à une hémorragie sévère dans la population présentant un CHC avancé peuvent comprendre l'envahissement tumoral des principaux vaisseaux sanguins et la présence d'une cirrhose hépatique sous-jacente entraînant des varices œsophagiennes, une hypertension portale et une thrombopénie. L'étude CELESTIAL excluait les patients recevant un traitement concomitant par anticoagulant ou par agents antiplaquettaires. Les sujets présentant des varices non ou incomplètement traitées, avec saignement ou à risque élevé de saignement, étaient également exclus de cette étude. Au cours de l'étude du cabozantinib en association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du CCR avancé (CA2099ER) les patients sous anticoagulants à des doses thérapeutiques étaient exclus.

Anévrismes et dissections artérielles

L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de cabozantinib, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.

Thrombopénie

Au cours l'étude dans le CHC (CELESTIAL) et dans le CTD (COSMIC-311), des cas de thrombopénie et de diminution des plaquettes ont été rapportés. Le taux de plaquettes doit être surveillé au cours du traitement par cabozantinib et la dose doit être modifiée en fonction de la sévérité de la thrombopénie (voir Tableau 1).

Complications de la cicatrisation des plaies

Des cas de complications de la cicatrisation des plaies ont été observés avec le cabozantinib. Dans la mesure du possible, le traitement par le cabozantinib doit être arrêté au moins 28 jours avant une opération chirurgicale programmée, y compris une chirurgie dentaire ou des soins dentaires invasifs. Après l'intervention chirurgicale, la décision de reprendre le traitement par le cabozantinib doit être fondée sur l'observation d'une cicatrisation adéquate selon le jugement du clinicien. Le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui présentent des complications de la cicatrisation nécessitant une intervention médicale.

Hypertension

Des cas d'hypertension, incluant une crise aigüe d'hypertension, ont été observés avec le cabozantinib. La tension artérielle doit être correctement contrôlée avant l'instauration du traitement par le cabozantinib. Après l'initiation du cabozantinib, la tension artérielle doit être surveillée précocement et régulièrement, et traitée si nécessaire par un traitement antihypertenseur approprié. Si l'hypertension persiste malgré le traitement antihypertenseur, le traitement par cabozantinib doit être arrêté jusqu'à ce que la pression artérielle soit contrôlée, après quoi le traitement par le cabozantinib peut être repris à une dose réduite. Le cabozantinib doit être arrêté en cas d'hypertension sévère et persistante, malgré le traitement antihypertensif et la réduction de la dose de cabozantinib. En cas de crise hypertensive avérée, le traitement par cabozantinib doit être arrêté.

Ostéonécrose

Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire (ONM) ont été observés avec le cabozantinib. Un examen de la cavité buccale doit être effectué avant l'initiation du cabozantinib et régulièrement pendant le traitement par le cabozantinib. La pratique des règles d'hygiène bucco-dentaire doit être recommandée aux patients. Dans la mesure du possible, le traitement par le cabozantinib doit être suspendu au moins 28 jours avant une chirurgie dentaire programmée ou des soins dentaires invasifs. La prudence s'impose chez les patients recevant des produits associés à des ONM, tels que les bisphosphonates. Le traitement par le cabozantinib doit être interrompu chez les patients qui développent une ONM.

Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP)

Des cas de syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP ou syndrome main-pied) ont été observés avec le cabozantinib. Dans les cas de SEPP sévères, il faut envisager l'arrêt du traitement par cabozantinib. Le traitement par cabozantinib pourra être repris à une dose plus faible après résolution du SEPP à un grade 1.

Protéinurie

Des cas de protéinurie ont été observés avec le cabozantinib. Le taux de protéines dans les urines doit être surveillé régulièrement pendant le traitement par cabozantinib. Le traitement par cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui développent un syndrome néphrotique.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)

Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), ont été observés avec le cabozantinib. Ce syndrome doit être envisagé chez tout patient présentant des symptômes tels que des convulsions, des maux de tête, des troubles visuels, une confusion ou une altération des fonctions mentales. Le traitement par cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui présentent un SEPR.

Prolongation de l'intervalle QT

Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un antécédent d'allongement de l'intervalle QT, chez les patients prenant des traitements antiarythmiques ou chez les patients ayant des maladies cardiaques préexistantes, une bradycardie ou une anomalie électrolytique. Pendant le traitement par cabozantinib, une surveillance régulière de l'ECG et des électrolytes (calcémie, kaliémie et magnésémie) doit être envisagée.

Dysfonctionnement thyroïdien

Une exploration biologique de la fonction thyroïdienne est recommandée chez tous les patients avant l'initiation du traitement. Les patients avec une hypothyroïdie ou une hyperthyroïdie préexistante doivent être traités conformément à la pratique médicale courante avant le début du traitement par le cabozantinib. Pendant le traitement par le cabozantinib, tous les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de dysfonctionnement thyroïdien. La fonction thyroïdienne doit être surveillée régulièrement tout au long du traitement par le cabozantinib. Les patients qui développent un dysfonctionnement thyroïdien doivent être traités conformément à la pratique médicale courante.

Anomalies biologiques

Le cabozantinib a été associé à une incidence accrue d'anomalies électrolytiques (incluant hypo- et hyperkaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hyponatrémie). Des cas d'hypocalcémie ont été observés avec le cabozantinib à une fréquence plus élevée et/ou une sévérité plus importante (incluant des grades 3 et 4) chez les patients atteints d'un cancer de la thyroïde par rapport aux patients atteints d'autres cancers. Il est recommandé de surveiller les paramètres biochimiques au cours du traitement par cabozantinib et d'instaurer, si nécessaire, un traitement correctif approprié selon les référentiels de pratique clinique. Des cas d'encéphalopathie hépatique chez les patients présentant un CHC peuvent être attribués au développement de troubles électrolytiques. L'interruption du traitement ou la réduction de la dose, ou l'arrêt définitif du cabozantinib, doivent être envisagés en cas d'anomalies significatives, persistantes ou récurrentes (voir Tableau 1).

Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4

Le cabozantinib est un substrat du CYP3A4. L'administration concomitante de cabozantinib et de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique du cabozantinib. La prudence est requise lorsque le cabozantinib est administré avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4. L'administration concomitante du cabozantinib et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, a entraîné une diminution de la concentration plasmatique du cabozantinib. Il faut donc éviter l'administration prolongée de puissants inducteurs du CYP3A4 avec le cabozantinib (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Substrats de la P-glycoprotéine

Dans un système de dosage bi-directionnel utilisant les cellules MDCK-MDRI, le cabozantinib a été un inhibiteur (CI50 = 7,0 µM), mais pas un substrat, des activités de transport de la P-glycoprotéine (Pgp). Il est donc possible que le cabozantinib puisse augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp co-administrés. Il convient donc de mettre en garde les patients quant à la prise de substrats de la P-gp (par ex., fexofénadine, aliskiren, ambrisentan, dabigatran étexilate, digoxine, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan) pendant leur traitement par cabozantinib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Inhibiteurs de la MRP2

L'administration d'inhibiteurs de la MRP2 peut entraîner des augmentations des concentrations plasmatiques de cabozantinib. La prudence est requise lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la MRP2 (par ex. ciclosporine, éfavirenz, emtricitabine) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Excipients

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Le cabozantinib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables comme la fatigue et la faiblesse ont été associés au cabozantinib. La prudence est donc requise lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines.

Effet d'autres médicaments sur le cabozantinib

Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4

L'administration de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, à la dose de 400 mg par jour pendant 27 jours à des volontaires sains a diminué (de 29 %) la clairance du cabozantinib et a augmenté de 38 % l'exposition après une dose unique de cabozantinib (ASC : Aire Sous la Courbe). Par conséquent, la co-administration de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par ex., ritonavir, itraconazole, érythromycine, clarithromomycine, jus de pamplemousse) et du cabozantinib doit être envisagée avec prudence.

L'administration de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, à la dose de 600 mg par jour pendant

31 jours à des volontaires sains a augmenté (de 4,3 fois) la clairance du cabozantinib et a diminué de 77 % la concentration plasmatique après une dose unique de cabozantinib (ASC). La co-administration régulière de puissants inducteurs du CYP3A4 (par ex., phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital ou préparations à base de plantes contenant du millepertuis [Hypericum perforatum]) et du cabozantinib doit donc être évitée.

Agents modifiant le pH gastrique

La co-administration d'un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) comme l'ésoméprazole (40 mg par jour pendant 6 jours) et d'une dose unique de 100 mg de cabozantinib à des volontaires sains n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la concentration plasmatique de cabozantinib (ASC). Aucune adaptation de la dose n'est requise en cas de co-administration d'agents modifiant le pH gastrique (par ex., IPP, antagonistes du récepteur H2 et antiacides) et de cabozantinib.

Inhibiteurs de la MRP2

Les données in vitro démontrent que le cabozantinib est un substrat de la MRP2. L'administration d'inhibiteurs de la MRP2 peut donc entraîner des augmentations des concentrations plasmatiques de cabozantinib.

Agents chélateurs des sels biliaires

Les agents chélateurs des sels biliaires, comme la cholestyramine et le cholestagel, peuvent interagir avec le cabozantinib et avoir un effet sur l'absorption (ou la réabsorption), pouvant potentiellement réduire son exposition (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La signification clinique de ces interactions potentielles est inconnue.

Effet du cabozantinib sur d'autres médicaments :

L'effet du cabozantinib sur la pharmacocinétique des stéroïdes contraceptifs n'a pas été étudié. Sachant qu'un effet sur les contraceptifs ne peut être exclu, une méthode de contraception supplémentaire, telle qu'une méthode de contraception mécanique, est recommandée.

L'effet du cabozantinib sur la pharmacocinétique de la warfarine n'a pas été évalué. Une interaction avec la warfarine est possible. Dans le cas de cette association médicamenteuse, les valeurs de l'INR doivent être surveillées.

Substrats de la P-glycoprotéine (P-gp)

Des tests de transports bidirectionnels réalisés sur des cellules MDCK-MDR1, ont montré que le cabozantinib était inhibiteur (CI50 = 7,0 µM) de la P-gp, sans être un substrat de la P-gp. Il est donc possible que le cabozantinib augmente les concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp co- administrés. Il convient donc de déconseiller aux patients d'utiliser des substrats de la P-gp (par ex., fexofénadine, aliskiren, ambrisentan, dabigatran étexilate, digoxine, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan) pendant leur traitement par cabozantinib.