ENTOCORT 3 mg gélule gastro-rés

Grossesse

Chez les animaux gravides, l'administration de budésonide, comme d'autres corticoïdes, est associée à des anomalies du développement fœtal. La pertinence de ces résultats n'a pas été établie chez l'homme.

Dans l'espèce humaine, les études épidémiologiques n'ont décelé aucun risque malformatif lié à la prise de corticoïdes per os lors du premier trimestre.

Lors de maladies chroniques nécessitant un traitement tout au long de la grossesse, un léger retard de croissance intra-utérin est possible. Une insuffisance surrénale néonatale a été exceptionnellement observée après corticothérapie à doses élevées. Il semble justifié d'observer une période de surveillance clinique (poids, diurèse) et biologique (glycémie) du nouveau-né.

Comme pour d'autres médicaments l'administration de budésonide pendant la grossesse nécessite que les avantages pour la mère soient évalués par rapport aux risques pour le fœtus.

Allaitement

Le budésonide est excrété dans le lait maternel.

Le traitement d'entretien par budésonide inhalé (200 ou 400 microgrammes deux fois par jour) chez les femmes allaitantes asthmatiques entraine une exposition systémique au budésonide négligeable chez les nourrissons allaités.

Dans une étude de pharmacocinétique, la dose journalière estimée chez l'enfant était de 0,3 % de la dose maternelle quotidienne pour les deux niveaux de doses, et la concentration plasmatique moyenne chez les nourrissons a été estimée à 1/600e des concentrations observées dans le plasma maternel, en supposant une biodisponibilité orale totale, chez l'enfant. Les concentrations plasmatiques du budésonide chez le nourrisson relevées dans les échantillons étaient toutes inférieures à la limite de détection.

Sur la base des données du budésonide inhalé et considérant que le budésonide présente des propriétés pharmacocinétiques linéaires dans les intervalles de dosage thérapeutique après administration par inhalation, voie orale ou rectale, à doses thérapeutiques, l'exposition de l'enfant allaité est estimée comme étant faible. Ces données supportent l'utilisation continue du budésonide par administration orale ou rectale, au cours de l'allaitement.

Mises en garde spéciales

Bien que le passage systémique du budésonide soit faible, il convient de suivre les recommandations générales des corticoïdes. Les effets indésirables typiques des corticoïdes systémiques peuvent se produire. Les effets systémiques potentiels comprennent le glaucome.

Lorsque les gélules de budésonide sont utilisés de façon chronique et à doses excessives, les effets systémiques des corticoïdes tels qu'un hypercorticisme et une insuffisance surrénalienne peuvent survenir.

Les corticoïdes peuvent réduire la réponse de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) au stress. Dans des situations où les patients sont soumis à une intervention chirurgicale ou à d'autres situations de stress, un traitement systémique par corticoïdes est parfois nécessaire.

Certains patients présentent une gêne non-spécifique pendant la phase de sevrage, avec par exemple des douleurs musculaires ou articulaires. Une insuffisance cortico-surrénalienne doit être suspectée si, dans de rares cas, des symptômes tels que fatigue, céphalées, nausées et vomissements apparaissent.

Lorsque les patients passent d'une corticothérapie systémique avec effet systémique supérieur à un traitement par budésonide en gélule, ils peuvent présenter une freination de l'activité corticosurrénale.

Le remplacement d'un traitement par corticoïdes ayant un effet systémique important par du budésonide, peut parfois démasquer des allergies, qui étaient auparavant contrôlées par le médicament systémique par exemple, rhinite ou eczéma.

En cas d'ulcère gastro-duodénal, la corticothérapie n'est pas contre-indiquée si un traitement anti-ulcéreux est associé.

En cas d'antécédent ulcéreux, la corticothérapie peut être prescrite, avec une surveillance clinique et au besoin après fibroscopie.

La corticothérapie peut favoriser la survenue de diverses complications infectieuses dues notamment à des bactéries, des levures et des parasites. La survenue d'une anguillulose maligne est un risque important. Tous les sujets venant d'une zone d'endémie (régions tropicale, subtropicale, sud de l'Europe) doivent avoir un examen parasitologique des selles et un traitement éradicateur systématique avant la corticothérapie.

Les signes évolutifs d'une infection peuvent être masqués par la corticothérapie.

Il importe, avant la mise en route du traitement, d'écarter toute possibilité de foyer viscéral, notamment tuberculeux, et de surveiller, en cours de traitement l'apparition de pathologies infectieuses.

En cas de tuberculose ancienne, un traitement prophylactique anti-tuberculeux est nécessaire, s'il existe des séquelles radiologiques importantes et si l'on ne peut s'assurer qu'un traitement bien conduit de 6 mois par la rifampicine a été donné.

L'emploi des corticoïdes nécessite une surveillance particulièrement adaptée, notamment chez les sujets âgés et en cas de colites ulcéreuses (risque de perforation), anastomoses intestinales récentes, insuffisance rénale, insuffisance hépatique, ostéoporose, myasthénie grave.

Une altération de la fonction hépatique affecte l'élimination des corticoïdes, provoquant une diminution du taux d'élimination et une augmentation de l'exposition systémique. Des effets indésirables systémiques peuvent survenir.

Ce médicament est déconseillé en association avec le sultopride ou un vaccin vivant atténué (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

En raison de la présence de saccharose, ce médicament est contre-indiqué en cas d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase.

L'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4, y compris de produits contenant du cobicistat, augmente le risque d'effets secondaires systémiques.

L'association doit être évitée, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru d'effets  secondaires systémiques des corticostéroïdes, dans ce cas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effets secondaires systémiques des corticostéroïdes.

Après ingestion massive de jus de pamplemousse (qui inhibe l'activité du CYP3A4 principalement au niveau de la muqueuse intestinale), l'exposition systémique au budésonide par voie orale est augmentée d'environ deux fois. Comme avec d'autres médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4, La consommation régulière de pamplemousse ou de son jus doit être évitée lors de la prise concomitante de budésonide (les autres jus comme le jus d'orange ou le jus de pomme ne sont pas inhibiteurs du CYP3A4). (Voir la section Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Influence sur la croissance :

Il est recommandé de surveiller régulièrement la croissance des enfants recevant un traitement prolongé par corticoïdes. Si la croissance est ralentie, le traitement doit être réévalué. Les bénéfices du traitement par corticoïdes et le risque possible d'arrêt de la croissance doivent être soigneusement évalués. Des études à long terme n'ont pas été réalisées chez les enfants traités avec ENTOCORT 3 mg, microgranules gastrorésistants en gélule.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaître lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d‘une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.

Précautions d'emploi

Une attention particulière est requise chez les patients présentant des infections, de l'hypertension artérielle, du diabète sucré, de l'ostéoporose, un ulcère peptique, un glaucome ou une cataracte, ou ayant des antécédents familiaux de diabète ou de glaucome, ou dans toute autre situation où les corticoïdes peuvent avoir des effets indésirables.

En cas de traitement par corticoïdes au long cours

Un régime pauvre en sucres d'absorption rapide et hyperprotidique doit être associé, en raison de l'effet hyperglycémiant et du catabolisme protidique avec négativation du bilan azoté.

Une rétention hydrosodée est habituelle, responsable en partie d'une élévation éventuelle de la pression artérielle. L'apport sodé sera réduit pour des posologies quotidiennes supérieures à 15 ou 20 mg d'équivalent prednisone et modéré dans les traitements au long cours à doses faibles.

La supplémentation potassique n'est justifiée que pour des traitements à fortes doses, prescrits pendant une longue durée ou en cas de risque de troubles du rythme ou d'association à un traitement hypokaliémiant.

Le patient doit avoir systématiquement un apport en calcium et vitamine D.

Lorsque la corticothérapie est indispensable, le diabète et l'hypertension artérielle ne sont pas des contre-indications mais le traitement peut entraîner leur déséquilibre. Il convient de réévaluer leur prise en charge.

La varicelle et la rougeole peuvent avoir une évolution plus grave chez les patients sous corticoïdes par voie orale. Pour les patients qui n'ont pas contracté ces maladies, des précautions particulières doivent être prises pour éviter l'exposition.

Les corticoïdes oraux ou injectables peuvent favoriser l'apparition de tendinopathie, voire de rupture tendineuse (exceptionnelle). Ce risque est augmenté lors de la co-prescription avec des fluoroquinolones et chez les patients dialysés avec hyperparathyroïdisme secondaire ou ayant subi une transplantation rénale.

Sportifs : l'attention est attirée chez les sportifs, cette spécialité contenant un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopages.

Le budésonide n'a pas d'effet sur la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

Aux doses recommandées, l'oméprazole ne modifie pas la pharmacocinétique du budésonide par voie orale, alors que la cimétidine a un effet léger mais qui est non significatif sur le plan clinique.

Des concentrations plasmatiques élevées et des effets plus marqués des corticoïdes ont été observés chez les femmes recevant ou traitées également avec des œstrogènes ou des contraceptifs oraux, mais de tels effets n'ont pas été observés lors de l'administration concomitante de budésonide et de contraceptifs oraux à faibles doses.

Médicaments hypokalémiants

L'hypokaliémie est un facteur favorisant l'apparition de troubles du rythme cardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité de certains médicaments, par exemple la digoxine. De ce fait, les médicaments qui peuvent entraîner une hypokaliémie sont impliqués dans un grand nombre d'interactions. Il s'agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés, des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, du tétracosactide et de l'amphotéricine B (voie IV).

Associations déconseillées

(Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

+ Acide acétylsalicylique

Majoration du risque hémorragique.

Association déconseillée avec : des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour).

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Vaccins vivants atténués

Glucocorticoïdes (voies générale et rectale). Risque de maladie vaccinale généralisée, potentiellement mortelle.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Antivitamine K

Glucocorticoïdes (voies générale et rectale). Impact éventuel de la corticothérapie sur le métabolisme de l'anticoagulant oral et sur celui des facteurs de la coagulation.

Risque hémorragique propre à la corticothérapie (muqueuse digestive, fragilité vasculaire) à fortes doses ou en traitement prolongé supérieur à 10 jours.

Lorsque l'association est justifiée, renforcer la surveillance: contrôle biologique au 8^ème jour, puis tous les 15 jours pendant la corticothérapie et après son arrêt.

+ Autres médicaments hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants seuls ou associés, laxatifs stimulants, amphotéricine B IV, tétracosactide)

Risque majoré d'hypokaliémie. Surveillance de la kaliémie avec, si besoin, correction.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : carbamazépine, fosphénytoïne, phénobarbital, phénytoïne, primidone

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l'inducteur : les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens traités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques. Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Isoniazide

Décrit pour la prednisolone : diminution des concentrations plasmatiques de l'isoniazide. Mécanisme invoqué : augmentation du métabolisme hépatique de l'isoniazide et diminution de celui des glucocorticoïdes. Surveillance clinique et biologique.

+ Médicaments donnant des torsades de pointes sauf sultopride (voir associations déconseillées) : antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), certains neuroleptiques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, cyamémazine, sulpiride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol, véralipride), bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, luméfantrine méthadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, spiramycine IV, vincamine IV.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment des torsades de pointes.

Corriger auparavant toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par la rifampicine : les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens traités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbon (décrit pour la prednisolone, la dexaméthasone)

Diminution de l'absorption digestive des glucocorticoïdes.

Prendre les topiques gastro-intestinaux et antiacides à distance des glucocorticoïdes (plus de 2 heures si possible).

Associations à prendre en compte

+ Acide acétylsalicylique

Majoration du risque hémorragique.

Association déconseillée avec : des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour).

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale.

+ Fluoroquinolones

Possible majoration du risque de tendinopathie, voire de rupture tendineuse (exceptionnelle), particulièrement chez les patients recevant une corticothérapie prolongée.

+ Itraconazole, Kétoconazole, Ritonavir

Le métabolisme du budésonide est principalement médié par le CYP3A4. Les inhibiteurs de cette enzyme, par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole et les antiprotéases peuvent donc augmenter de manière conséquente les concentrations plasmatiques du budésonide par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur enzymatique, avec risque d'apparition d'un syndrome cushingoïde (voir la section Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

En l'absence de données permettant une recommandation de dose, l'association doit être évitée. Si cela n'est pas possible, la période entre les traitements doit être aussi longue que possible et une réduction de la dose de budésonide peut également être envisagée. Il est peu probable que le budésonide inhibe d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4, car il a une faible affinité pour cette enzyme.

Dans la mesure où la fonction surrénalienne peut être inhibée, le test de stimulation à l'ACTH destiné à diagnostiquer une insuffisance hypophysaire peut montrer de faux résultats (valeurs basses).