GILENYA 0,5 mg gélule

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Le fingolimod est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas une contraception efficace (voir rubrique Contre-indications). Par conséquent, avant l'instauration du traitement chez les femmes en âge de procréer, un résultat négatif au test de grossesse doit être disponible. Les patientes doivent être informées du risque grave pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Gilenya et pendant les 2 mois suivant son arrêt car le fingolimod est éliminé de l'organisme en 2 mois environ après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Des mesures spécifiques sont également inclues dans le kit d'information médicale. Ces mesures doivent être appliquées avant que le fingolimod ne soit prescrit et pendant le traitement.

Quand le traitement est arrêté en raison d'un projet de grossesse, l'éventualité d'une reprise de la maladie doit être considérée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Grossesse

Les données rapportées chez l'homme après la commercialisation suggèrent que l'utilisation du fingolimod pendant la grossesse est associé à un risque de malformations congénitales deux fois plus élevé chez les nourrissons nés de mères exposées au fingolimod pendant la grossesse en comparaison au taux observé dans la population générale (2-3%; EUROCAT).

Les malformations majeures fréquemment rapportées étant les suivantes :

• Cardiopathies congénitales, telles que anomalies du septum auriculaire et ventriculaire, tétralogie de Fallot
• Anomalies rénales
• Anomalies musculo-squelettiques

Il n'existe pas de données sur les effets du fingolimod sur le travail et l'accouchement.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction incluant pertes fœtales et malformations des organes, notamment persistance du canal artériel et malformation du septum interventriculaire (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Il est de plus connu que le récepteur cible du fingolimod (récepteur à la sphingosine 1-phosphate) est impliqué dans la formation du système vasculaire au cours de l'embryogenèse.

Par conséquent, le fingolimod est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications). Le fingolimod doit être arrêté 2 mois avant un projet de grossesse (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Si une femme débute une grossesse pendant le traitement, le fingolimod doit être arrêté. Un avis médical doit être pris concernant le risque d'effets nocifs pour le fœtus associé au traitement, et des échographies doivent être effectuées.

Allaitement

Le fingolimod est excrété dans le lait des animaux traités pendant la lactation (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Compte tenu de la survenue potentielle d'effets indésirables graves du fingolimod chez les nourrissons allaités, les femmes traitées par Gilenya ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Les données des études précliniques ne semblent pas indiquer que le fingolimod soit associé à un risque accru de diminution de la fécondité (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Bradyarythmie

L'instauration du traitement entraîne une diminution transitoire de la fréquence cardiaque et peut également être associée à des retards de conduction auriculo-ventriculaire, incluant la survenue de cas isolés de blocs auriculo-ventriculaires complets, transitoires et spontanément résolutifs (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

La diminution de la fréquence cardiaque apparaît dans l'heure suivant l'administration de la première dose et est maximale dans les 6 premières heures. Cet effet post-dose persiste au cours des jours suivants, bien qu'habituellement avec une intensité moindre, et diminue habituellement au cours des semaines suivantes. Avec la poursuite du traitement, la fréquence cardiaque moyenne retourne vers sa valeur initiale en un mois. Cependant chez certains patients, la fréquence cardiaque peut ne pas revenir à sa valeur initiale à la fin du premier mois. En général, les troubles de la conduction ont été transitoires et asymptomatiques. Ils n'ont généralement pas nécessité de traitement et se sont résolus dans les 24 premières heures de traitement. Si cela s'avère nécessaire, la diminution de la fréquence cardiaque induite par le fingolimod peut être corrigée par l'administration parentérale d'atropine ou d'isoprénaline.

Un ECG et une mesure de la pression artérielle doivent être réalisés chez tous les patients avant l'administration de la première dose de Gilenya et 6 heures après. Tous les patients doivent être surveillés pendant une période de 6 heures afin d'évaluer les signes et symptômes de bradycardie, avec une mesure de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle toutes les heures. Pendant cette période de 6 heures, une surveillance électrocardiographique continue (en temps réel) est recommandée.

Il est recommandé de prendre les mêmes précautions que celles de l'administration de la première dose lors du passage d'une dose quotidienne de 0,25 mg à 0,5 mg.

En cas de survenue de symptômes de bradyarythmie après l'administration, des mesures appropriées doivent être mises en place et le patient doit être surveillé jusqu'à disparition des symptômes. En cas de nécessité d'un traitement pharmacologique chez un patient au cours de la période de surveillance suivant la première prise, une surveillance en milieu hospitalier jusqu'au lendemain doit être instaurée et les mesures de surveillance de la première dose doivent être réitérées après l'administration de la deuxième dose de Gilenya.

Si la fréquence cardiaque à la fin de la période des 6 heures suivant l'administration de la première dose est à sa valeur la plus basse (suggérant que l'effet pharmacodynamique maximal sur le cœur n'est pas encore atteint), la surveillance doit être prolongée d'au moins 2 heures, et ce, jusqu'à réaugmentation de la fréquence cardiaque. De plus, si à la fin de la période des 6 heures, la fréquence cardiaque est <45 bpm chez les adultes, <55 bpm chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus, ou <60 bpm chez les patients pédiatriques âgés de 10 à moins de 12 ans, ou si l'on observe sur l'ECG l'apparition d'un bloc auriculo-ventriculaire du second degré ou de degré supérieur ou si l'intervalle QTc est ≥ 500 ms, la période de surveillance doit être prolongée (au moins jusqu'au lendemain) et jusqu'à résolution des troubles. L'apparition à tout moment d'un bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré doit également conduire à une prolongation de la surveillance (au moins jusqu'au lendemain).

Les effets sur la fréquence cardiaque et sur la conduction auriculo-ventriculaire peuvent survenir à nouveau lors de la réintroduction du traitement par fingolimod en fonction de la durée de l'interruption et de la durée de traitement depuis l'instauration du traitement. Des mesures de surveillance identiques à celles de l'administration de la première dose sont recommandées lorsque le traitement est interrompu (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

De très rares cas d'inversion de l'onde T ont été rapportés chez des patients adultes traités par fingolimod. En cas d'inversion de l'onde T, le prescripteur devra s'assurer qu'il n'existe pas de signes ou symptômes d'ischémie myocardique associés. En cas de suspicion d'ischémie myocardique, il est recommandé de prendre l'avis d'un cardiologue.

En raison du risque de troubles du rythme graves ou de bradycardie importante, Gilenya est déconseillé chez les patients présentant un bloc sino-auriculaire, des antécédents de bradycardie symptomatique, de syncopes à répétition ou d'arrêt cardiaque, ou chez les patients ayant un allongement significatif de l'intervalle QT (QTc > 470 ms [femme adulte], QTc > 460 ms [enfant de sexe féminin] ou > 450 ms [homme adulte et enfant de sexe masculin]), une hypertension artérielle non contrôlée ou une apnée du sommeil sévère (voir également rubrique Contre-indications). Chez ces patients, un traitement par Gilenya ne doit être envisagé que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels et il convient de demander l'avis d'un cardiologue avant l'instauration du traitement afin de déterminer les mesures de surveillance les plus appropriées à mettre en place lors de l'administration de la première dose. Une surveillance prolongée, au moins jusqu'au lendemain, est recommandée (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Le fingolimod n'a pas été étudié chez les patients présentant des arythmies nécessitant un traitement par des antiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine, disopyramide) ou de classe III (par exemple amiodarone, sotalol). Les antiarythmiques de classe Ia et de classe III ont été associés à des cas de torsades de pointes chez des patients présentant une bradycardie (voir rubrique Contre-indications).

L'expérience est limitée chez les patients recevant Gilenya en association avec des bêta-bloquants, des inhibiteurs calciques bradycardisants (comme le vérapamil ou le diltiazem), ou d'autres médicaments susceptibles de diminuer la fréquence cardiaque (par exemple l'ivabradine, la digoxine, les anticholinestérasiques ou la pilocarpine). L'initiation d'un traitement par fingolimod étant également associée à un ralentissement de la fréquence cardiaque (voir également rubrique Effets indésirables, Bradyarythmie), l'utilisation concomitante de ces médicaments au moment de l'initiation du traitement peut être associée à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque. En raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque, un traitement par Gilenya est déconseillé chez les patients recevant ces médicaments de façon concomitante (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Chez ces patients, un traitement par Gilenya ne doit être envisagé que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels. Si un traitement par Gilenya est envisagé, l'avis d'un cardiologue doit être sollicité afin d'évaluer la possibilité d'une alternative par un traitement non bradycardisant avant l'instauration du traitement. Si le traitement bradycardisant ne peut être arrêté, l'avis d'un cardiologue doit être sollicité afin de définir les mesures de surveillance les plus appropriées à mettre en place pour initier le traitement et une surveillance prolongée au moins jusqu'au lendemain est recommandée (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Intervalle QT

Dans une étude spécifique de l'intervalle QT conduite aux doses de 1,25 mg ou 2,5 mg de fingolimod à l'état d'équilibre, le traitement par fingolimod a induit un allongement de l'intervalle QTc lorsqu'un effet chronotrope négatif du fingolimod était encore présent, la limite supérieure de l'IC à 90 % étant ≤ 13,0 ms. Il n'y a pas de relation dose-réponse ou exposition-réponse entre le fingolimod et l'allongement de l'intervalle QTc. Il n'existe pas de signal uniforme d'une incidence accrue de valeurs en dehors des normes de l'intervalle QTc associée au traitement par fingolimod, soit absolues soit par rapport aux valeurs initiales.

La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue. Dans les études sur la sclérose en plaques, il n'a pas été observé d'effet cliniquement pertinent sur l'allongement de l'intervalle QTc mais les patients à risque d'allongement de l'intervalle QT n'ont pas été inclus dans les essais cliniques.

Les médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT doivent être évités chez les patients présentant des facteurs de risque pertinents comme par exemple une hypokaliémie ou un allongement congénital de l'intervalle QT.

Effets immunosuppresseurs

Le fingolimod possède un effet immunosuppresseur qui prédispose les patients à un risque infectieux, incluant des infections opportunistes pouvant être d'issue fatale, et augmente le risque de développer des lymphomes et autres cancers, particulièrement ceux de la peau. Les médecins doivent surveiller étroitement les patients, particulièrement ceux présentant des maladies concomitantes ou des facteurs de risque connus tels qu'un traitement immunosuppresseur antérieur. En cas de risque suspecté, l'arrêt du traitement doit être envisagé au cas par cas par le médecin (voir également rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi « Infections » et « Cancers cutanés » et rubrique Effets indésirables « Lymphomes »).

Infections

Un effet pharmacodynamique majeur du fingolimod est la réduction dose-dépendante du taux de lymphocytes périphériques pouvant aller jusqu'à 20 à 30% de sa valeur initiale. Cela est dû à une séquestration réversible des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Avant d'instaurer le traitement par Gilenya, une numération formule sanguine (NFS) récente (réalisée au cours des 6 derniers mois ou après l'arrêt d'un traitement antérieur) doit être disponible. Des contrôles de la NFS sont également recommandés régulièrement sous traitement, à 3 mois de traitement puis au moins une fois par an ainsi qu'en présence de signes d'infection. Un taux de lymphocytes < 0,2x10⁹/l, s'il est confirmé, doit entraîner une interruption du traitement jusqu'à normalisation, étant donné qu'au cours des études cliniques, le traitement par fingolimod était interrompu chez les patients présentant un taux de lymphocytes < 0,2x10⁹/l.

Chez les patients présentant une infection active sévère, l'instauration du traitement par Gilenya doit être différée jusqu'à la résolution de l'infection.

Les effets de Gilenya sur le système immunitaire peuvent augmenter le risque d'infections, y compris les infections opportunistes (voir rubrique Effets indésirables). Un diagnostic et des stratégies thérapeutiques efficaces doivent par conséquent être mis en place chez les patients présentant des symptômes d'infection durant le traitement. Lors d'une suspicion d'infection grave chez un patient, l'avis d'un médecin spécialisé dans le traitement des infections doit être envisagé. Durant le traitement, les patients doivent être informés de la nécessité de signaler rapidement à leur médecin tout symptôme d'infection survenant sous traitement.

L'arrêt temporaire du traitement par Gilenya doit être envisagé chez un patient qui développe une infection grave et le rapport bénéfice-risque doit être évalué avant la reprise du traitement.

Après l'arrêt du traitement, l'élimination du fingolimod peut prendre jusqu'à deux mois et il convient de rester vigilant quant à l'apparition d'éventuelles infections pendant cette période. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler à leur médecin tout symptôme d'infection jusqu'à deux mois après l'arrêt du traitement.

Infection par le virus de l'herpès

Des cas graves, engageant le pronostic vital, et parfois avec une issue fatale d'encéphalite, de méningite ou de méningo-encéphalite causés par les virus herpès simplex et varicelle-zona ont été rapportés avec Gilenya à n'importe quel moment du traitement. Si une encéphalite, une méningite ou une méningo-encéphalite herpétique survient, Gilenya doit être arrêté et un traitement approprié de l'infection doit être administré.

L'immunité des patients vis à vis de la varicelle doit être évaluée avant l'instauration du traitement par Gilenya. Il est recommandé que les patients sans antécédent de varicelle confirmé par un professionnel de santé ou sans documentation d'une vaccination complète contre le virus de la varicelle réalisent une sérologie vis-à-vis du virus varicelle-zona (VZV) avant l'instauration du traitement par fingolimod. Chez les patients ayant une sérologie négative, le respect du calendrier vaccinal est recommandé avant le début du traitement par Gilenya (voir rubrique Effets indésirables). L'instauration du traitement par fingolimod doit être différée d'un mois afin d'obtenir une efficacité totale de la vaccination.  

Méningite à cryptocoques

Des cas de méningite à cryptocoques (infection fongique), parfois avec une issue fatale, ont été rapportés depuis la commercialisation après approximativement 2-3 ans de traitement, il est à noter cependant que la relation exacte avec la durée du traitement demeure inconnue (voir rubrique Effets indésirables). Les patients présentant des symptômes et signes compatibles avec une méningite à cryptocoques (par exemple céphalées accompagnées de troubles neuropsychiatriques tels que confusion, hallucinations, et/ou trouble de la personnalité) doivent faire l'objet d'une recherche diagnostique rapide. En cas de diagnostic de méningite à cryptocoques, le traitement par fingolimod doit être interrompu et un traitement approprié doit être initié. L'avis d'un spécialiste en infectiologie devra être recherché si la réintroduction du traitement par fingolimod est jugée nécessaire.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de LEMP sont survenus avec fingolimod (voir rubrique Effets indésirables). La LEMP est une infection opportuniste causée par le virus de John-Cunningham (JCV), qui peut avoir une issue fatale ou entraîner un handicap sévère. La majorité des cas de LEMP ont été rapportés après 2 ans ou plus de traitement par fingolimod. En plus de la durée d'exposition au fingolimod, les autres facteurs de risque de LEMP incluent un traitement immunosuppresseur ou immunomodulateur antérieur, et/ou une lymphopénie sévère (<0,5x10⁹/l). Les patients les plus à risque doivent être surveillés pour tout signe ou symptôme de LEMP. La LEMP ne peut survenir qu'en présence d'une infection JCV. Si une sérologie JCV est réalisée, il faut tenir compte du fait que l'influence de la lymphopénie sur la précision du test de détection des anticorps anti-JCV n'a pas été étudiée chez les patients traités par fingolimod. Un test de détection des anticorps anti-JCV négatif n'exclut pas la possibilité d'une infection ultérieure par le JCV. Avant l'initiation du traitement par fingolimod, une IRM initiale de référence (habituellement de moins de 3 mois) doit être disponible. Lors des IRM de routine (en accord avec les recommandations nationales et locales), une attention doit être portée sur toute lésion évocatrice de LEMP. La mise en évidence à l'IRM peut précéder les symptômes et les signes cliniques. La réalisation d'une IRM annuelle peut être envisagée dans le contexte d'un suivi renforcé en particulier chez les patients à risque plus élevé de LEMP. Des cas de LEMP asymptomatiques reposant sur les résultats de l'IRM et la présence d'ADN du JCV dans le liquide céphalorachidien ont été rapportés chez des patients traités par fingolimod. En cas de suspicion clinique de LEMP, une IRM devra être réalisée immédiatement à des fins diagnostiques et le traitement par fingolimod doit être interrompu jusqu'à ce que le diagnostic de LEMP soit écarté. En cas de LEMP confirmé, le traitement par fingolimod doit être définitivement arrêté (voir également rubrique Contre-indications).

Un syndrome inflammatoire de reconstitution immune (IRIS) a été rapporté chez des patients traités par des modulateurs des récepteurs à la sphingosine 1-phosphate (S1P), y compris le fingolimod, qui avaient développé une LEMP et avaient par la suite arrêté le traitement. L'IRIS se présente sous la forme d'un déclin clinique de l'état du patient qui peut être rapide, peut entraîner de graves complications neurologiques ou le décès, et est souvent associé à des changements caractéristiques à l'IRM. Le délai d'apparition de l'IRIS chez les patients atteints de LEMP était généralement de quelques semaines à quelques mois après l'arrêt du traitement par le modulateur du récepteur à la S1P. Une surveillance du développement de l'IRIS et un traitement approprié de l'inflammation associée doivent être entrepris.

Infection par le papillomavirus humain

Des cas d'infection par le papillomavirus humain (HPV), comprenant des papillomes, des dysplasies, des verrues et des cancers liés au HPV, ont été rapportés sous traitement par fingolimod depuis la commercialisation (voir rubrique Effets indésirables). En raison des propriétés immunosuppressives du fingolimod, la vaccination contre le HPV doit être envisagée avant l'instauration du traitement par fingolimod en tenant compte des recommandations vaccinales. Le dépistage du cancer, incluant le test Pap, est recommandé conformément à la prise en charge standard.

Œdème maculaire

Des cas d'œdème maculaire avec ou sans symptômes visuels, apparaissant généralement au cours des 3 à 4 premiers mois de traitement, ont été rapportés chez 0,5 % des patients traités par fingolimod

0,5 mg (voir rubrique Effets indésirables). Il est par conséquent recommandé de réaliser un bilan ophtalmologique 3 à

4 mois après l'instauration du traitement. Si un patient présente des troubles visuels pendant le traitement, un examen du fond d'œil, incluant la macula, doit être réalisé.

Le risque d'œdème maculaire est majoré chez les patients ayant des antécédents d'uvéite et chez les patients diabétiques (voir rubrique Effets indésirables). Le fingolimod n'a pas été étudié chez les patients diabétiques atteints de sclérose en plaques. Chez les patients diabétiques ou ayant des antécédents d'uvéite et atteints de sclérose en plaques, il est recommandé de réaliser un bilan ophtalmologique avant l'instauration du traitement, avec des évaluations de contrôle durant le traitement.

La poursuite du traitement chez les patients présentant un œdème maculaire n'a pas été évaluée. Il est recommandé d'interrompre le traitement par Gilenya si un patient développe un œdème maculaire. La décision de reprendre ou non le traitement après la résolution de l'œdème maculaire doit prendre en compte les bénéfices et les risques potentiels pour le patient.

Atteinte hépatique

Des élévations des enzymes hépatiques, notamment l'alanine aminotransférase (ALAT) mais également la gamma glutamyltransférase (GGT) et l'aspartate aminotransaminase (ASAT), ont été rapportées chez les patients atteints de sclérose en plaques et traités par fingolimod. Des cas d'insuffisance hépatique aiguë nécessitant une transplantation hépatique et d'atteintes hépatiques cliniquement significatives ont également été rapportés. Des signes d'atteinte hépatique, comprenant une élévation marquée des enzymes hépatiques sériques et une élévation de la bilirubine totale, sont survenus dès le dixième jour après la première dose et ont également été rapportés après une utilisation prolongée. Dans les essais cliniques, 8,0 % des patients adultes traités par fingolimod 0,5 mg versus 1,9 % des patients recevant le placebo ont présenté une élévation des ALAT au moins égale à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Des élévations à 5 fois la LSN ont été observées chez 1,8 % des patients traités par fingolimod et 0,9 % des patients sous placebo. Dans les essais cliniques, le traitement par fingolimod était arrêté en cas d'élévation supérieure à 5 fois la LSN. Chez certains patients, l'élévation des transaminases hépatiques est réapparue à la reprise du traitement ce qui corrobore une relation avec le fingolimod. Dans les études cliniques, les élévations des transaminases sont survenues à n'importe quel moment au cours du traitement, bien que la majorité d'entre elles soit survenue au cours des 12 premiers mois. Les taux sériques de transaminases sont revenus à la normale dans les deux mois environ suivant l'arrêt du fingolimod.

Le fingolimod n'a pas été étudié chez les patients présentant une atteinte hépatique préexistante sévère (classe C de Child-Pugh) et ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique Contre-indications).

Chez les patients présentant une hépatite virale active, l'instauration du traitement doit être différée jusqu'à la résolution de l'infection, en raison des effets immunosuppresseurs du fingolimod.

Des valeurs récentes (obtenues au cours des 6 derniers mois) des transaminases et de la bilirubine doivent être disponibles avant d'instaurer le traitement. En l'absence de symptômes cliniques, les transaminases hépatiques et la bilirubine sérique doivent être surveillées à 1, 3, 6, 9 et 12 mois de traitement et régulièrement ensuite jusqu'à deux mois après l'arrêt de Gilenya. En l'absence de symptômes cliniques, si les transaminases hépatiques sont supérieures à 3 mais inférieures à 5 fois la LSN sans augmentation de la bilirubine sérique, une surveillance plus fréquente incluant un dosage de la bilirubine sérique et de la phosphatase alcaline (PAL) doit être instaurée pour déceler toute nouvelle augmentation et chercher une étiologie alternative du dysfonctionnement hépatique. Si les transaminases hépatiques atteignent au moins 5 fois la LSN ou au moins 3 fois la LSN associée à une augmentation de la bilirubine sérique, Gilenya doit être arrêté. La surveillance hépatique doit être poursuivie. Si les taux sériques reviennent à la normale (y compris si une autre cause du dysfonctionnement hépatique est découverte), Gilenya peut être réintroduit sur la base d'une évaluation approfondie du rapport bénéfice-risque pour le patient.

Chez les patients développant des symptômes évoquant un dysfonctionnement hépatique, comme par exemple des nausées inexpliquées, des vomissements, des douleurs abdominales, une fatigue, une anorexie ou un ictère et/ou une coloration foncée des urines, les taux d'enzymes hépatiques et de bilirubine doivent être contrôlés rapidement et le traitement arrêté si une atteinte hépatique sévère est confirmée. Le traitement ne doit pas être repris à moins qu'une étiologie alternative plausible des signes et symptômes d'atteinte hépatique ne puisse être établie.

Bien qu'il n'existe pas de données permettant d'établir que les patients présentant une hépatopathie préexistante aient un risque accru de développer une élévation des paramètres hépatiques pendant le traitement par Gilenya, la prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents de maladie hépatique significative.

Effets sur la pression artérielle

Les patients présentant une hypertension non contrôlée par un traitement ont été exclus des essais cliniques menés avant la commercialisation et une prudence particulière est recommandée en cas d'administration de Gilenya chez des patients présentant une hypertension non contrôlée.

Au cours des études cliniques dans la sclérose en plaques, les patients traités par le fingolimod 0,5 mg ont présenté une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique d'environ 3 mm Hg et de la pression diastolique d'environ 1 mm Hg, détectée pour la première fois un mois environ après le début du traitement et persistant avec la poursuite du traitement. Dans l'étude contrôlée contre placebo de 2 ans, une hypertension a été rapportée comme événement indésirable chez 6,5 % des patients sous fingolimod 0,5 mg et 3,3 % des patients sous placebo. En conséquence, la pression artérielle doit être surveillée régulièrement pendant le traitement.

Effets sur l'appareil respiratoire

Des diminutions dose-dépendantes mineures des valeurs du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) et de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) ont été observées un mois après le début du traitement par fingolimod avec stabilisation ultérieure. Gilenya doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie respiratoire sévère, une fibrose pulmonaire ou une broncho-pneumopathie chronique obstructive (voir rubrique Effets indésirables).

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible

De rares cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés à la dose de 0,5 mg dans les essais cliniques et lors du suivi après commercialisation de Gilenya (voir rubrique Effets indésirables). Les symptômes rapportés incluaient apparition soudaine de céphalées sévères, nausées, vomissements, altération de l'état mental, troubles de la vision et crises épileptiques. Les symptômes de SEPR sont habituellement réversibles mais peuvent évoluer vers un infarctus cérébral ou une hémorragie cérébrale. Un retard dans le diagnostic ainsi que le traitement peuvent entraîner des séquelles neurologiques permanentes. Si un SEPR est suspecté, le traitement par Gilenya doit être arrêté.

Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs

Il n'a pas été réalisé d'études évaluant l'efficacité et la tolérance du fingolimod en relais du tériflunomide, du diméthylfumarate ou de l'alemtuzumab. En cas de relais d'un autre traitement de fond de la sclérose en plaques par Gilenya, la demi-vie d'élimination et le mode d'action de ces autres traitements doivent être pris en compte afin d'éviter un effet additif sur le système immunitaire et pour minimiser le risque de réactivation de la maladie. Une NFS est recommandée avant l'initiation de Gilenya afin de s'assurer de la résolution des effets immunitaires du traitement antérieur (cytopénie).

Gilenya peut généralement être initié immédiatement après l'arrêt de l'interféron ou de l'acétate de glatiramère.

En relais du diméthylfumarate, la fenêtre thérapeutique doit être suffisante pour que la NFS retrouve sa valeur normale avant l'initiation du traitement par Gilenya.

Du fait de sa longue demi-vie d'élimination, l'élimination du natalizumab dure généralement jusqu'à 2 à 3 mois après son arrêt. Le tériflunomide a également une élimination plasmatique lente. Sans une procédure d'élimination accélérée, la clairance plasmatique du tériflunomide peut durer de quelques mois à 2 ans. Il est recommandé soit de procéder à une élimination accélérée de tériflunomide, conformément à ce qui est précisé dans le résumé des caractéristiques du produit, soit de respecter une fenêtre thérapeutique d'au moins 3,5 mois. Il convient d'être prudent lors du passage d'un traitement par natalizumab ou tériflunomide à Gilenya compte tenu des effets cumulatifs potentiels sur le système immunitaire.

L'alemtuzumab possède des effets immunosuppresseurs importants et prolongés. Compte-tenu du fait que la durée réelle de ces effets est inconnue, il n'est pas recommandé d'initier un traitement par Gilenya après administration d'alemtuzumab, sauf si les bénéfices escomptés de ce schéma thérapeutique l'emportent clairement sur les risques encourus par le patient.

La décision d'utiliser de façon prolongée un traitement concomitant par corticoïdes doit être étudiée attentivement.

Administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP450

L'association du fingolimod avec des inducteurs puissants du CYP450 doit être réalisée avec précaution. L'administration concomitante avec le millepertuis n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).  

Cancers

Cancers cutanés

Des cas de carcinome basocellulaire et autres néoplasmes cutanés, incluant mélanome malin, carcinome spino-cellulaire, sarcome de Kaposi et carcinome à cellules de Merkel, ont été rapportés chez des patients traités par Gilenya (voir rubrique Effets indésirables). Il est nécessaire de surveiller l'apparition des lésions cutanées et il est recommandé de réaliser un examen dermatologique à l'initiation, puis tous les 6 à 12 mois en fonction de l'avis clinique. Si des lésions suspectes sont détectées, le patient devra être orienté vers un dermatologue.

En raison du risque potentiel de développement d'un cancer cutané, les patients traités par fingolimod doivent être avertis du risque encouru d'une exposition solaire sans protection. Ces patients ne doivent pas recevoir de photothérapie concomitante par UVB ou de photo-chimiothérapie par UVA (PUVA).

Lymphomes

Des cas de lymphomes ont été rapportés dans les études cliniques et après commercialisation (voir rubrique Effets indésirables). Ces cas étaient de nature hétérogène, principalement des lymphomes non-Hodgkinien, incluant des lymphomes à cellules B et T. Des cas de lymphomes cutanés à cellules T (mycosis fongoïde) ont été observés. Un cas fatal de lymphome à cellules B positif au virus d'Epstein-Barr (EBV) a également été observé. En cas de suspicion de lymphome, le traitement doit être arrêté.

Femmes en âge de procréer

En raison du risque pour le fœtus, le fingolimod est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas une contraception efficace. Avant l'instauration du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque pour le fœtus, doivent présenter un test de grossesse négatif et doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 2 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Contre-indications et 4.6 ainsi que les informations présentées dans le kit d'information médicale).

Lésions pseudo-tumorales

De rares cas de lésions pseudo-tumorales associées à une poussée de SEP ont été rapportés depuis la commercialisation. En cas de poussées sévères, une IRM doit être réalisée pour exclure la présence de lésions pseudo-tumorales. Le médecin devra envisager l'arrêt du traitement au cas par cas en prenant en compte les risques et bénéfices pour le patient.

Reprise de l'activité de la maladie (« effet rebond ») après l'arrêt du fingolimod

Depuis la commercialisation, une exacerbation sévère de la maladie a été observée rarement chez des patients ayant arrêté le fingolimod. Cela a principalement été observé pendant les 12 semaines suivant l'arrêt du fingolimod, mais a également été rapporté jusqu'à 24 semaines après l'arrêt du traitement. La prudence est donc requise lors de l'arrêt du fingolimod. Si l'arrêt du fingolimod est jugé nécessaire, l'éventualité d'une reprise d'activité exceptionnellement importante de la maladie doit être considérée et les patients doivent être surveillés afin de détecter l'apparition de signes et symptômes évocateurs et initier si besoin un traitement adapté (voir « Arrêt du traitement » ci-dessous).  

Arrêt du traitement

En cas de décision d'arrêt du traitement par Gilenya, une fenêtre de 6 semaines sans traitement est nécessaire pour éliminer le fingolimod de la circulation en raison de sa demi-vie (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le taux de lymphocytes revient progressivement dans les limites de la normale en un à deux mois après l'arrêt du traitement chez la plupart des patients (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) bien qu'une récupération complète puisse être significativement plus longue chez certains patients. L'instauration d'autres traitements pendant cette période entraînera une exposition concomitante au fingolimod.

L'administration d'immunosuppresseurs aussitôt après l'arrêt de Gilenya peut induire un effet additif sur le système immunitaire et la prudence est par conséquent recommandée.

Après l'arrêt du traitement par fingolimod à la suite de la survenue d'une LEMP, il est recommandé de surveiller les patients pour détecter l'apparition d'un syndrome inflammatoire de reconstitution immune (LEMP-IRIS) (voir « Leucoencéphalopathie multifocale progressive » ci-dessus).

La prudence est également requise lors de l'arrêt du traitement par fingolimod en raison du risque d'un « effet rebond » (voir « Reprise de l'activité de la maladie (« effet rebond ») après l'arrêt du fingolimod » ci-dessus). Si l'arrêt de Gilenya est jugé nécessaire, les patients devront être surveillés pendant cette période, à la recherche de signes évocateurs d'un possible « effet rebond ».

Interférence avec les analyses sérologiques

Le fingolimod induisant une diminution du taux sanguin des lymphocytes par redistribution dans les organes lymphoïdes secondaires, la numération des lymphocytes périphériques ne peut pas être utilisée pour évaluer le statut des sous-groupes de lymphocytes chez un patient traité par Gilenya. En raison de la réduction du nombre de lymphocytes circulants, des volumes de sang plus importants sont nécessaires pour les analyses biologiques impliquant la mesure des cellules mononucléaires circulantes.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité d'emploi des patients pédiatriques est similaire à celui des adultes. En conséquence, les mises en garde et les précautions d'emploi pour les adultes s'appliquent également aux patients pédiatriques.

En particulier, les éléments suivants doivent être pris en compte lors de la prescription de Gilenya à des patients pédiatriques :

• Des précautions doivent être prises lors de l'administration de la première dose (voir « Bradyarythmie » ci-dessus). Les mêmes précautions que celles de l'administration de la première dose sont recommandées lors du passage d'une dose quotidienne de 0,25 mg à 0,5 mg.
• Dans l'étude pédiatrique contrôlée D2311, des cas de crises épileptiques, d'anxiété, d'humeur dépressive et de dépression ont été rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients traités par fingolimod que chez les patients traités par interféron bêta-1a. La prudence est nécessaire dans cette population (voir « Population pédiatrique » en rubrique Effets indésirables).
• Des augmentations isolées légères de la bilirubine ont été observées chez des patients pédiatriques traités par Gilenya.
• Il est recommandé que les patients pédiatriques reçoivent toutes les vaccinations conformément au calendrier vaccinal actuel avant le début du traitement par Gilenya (voir « Infections » cidessus).
• Les données disponibles sont très limitées chez les enfants âgés de 10 à 12 ans, ayant un poids inférieur à 40 kg ou de stade Tanner <2 (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques). La prudence est nécessaire dans ces sous-groupes en raison des données très limitées issues de l'étude clinique.
• Les données de sécurité à long terme dans la population pédiatrique ne sont pas disponibles.

Le fingolimod n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Cependant, des étourdissements ou une somnolence peuvent parfois survenir au début du traitement. Il est recommandé de surveiller les patients pendant 6 heures après l'administration de la première dose de Gilenya (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Bradyarythmie).

Traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs

Les traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs ne doivent pas être coadministrés en raison du risque d'effets additifs sur le système immunitaire (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

La prudence est également recommandée en cas de relais d'un traitement à longue durée d'action et ayant des effets immunologiques tels que le natalizumab, le tériflunomide ou la mitoxantrone (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Au cours des études cliniques dans la sclérose en plaques, le traitement concomitant des poussées par une corticothérapie de courte durée n'a pas été associé à une augmentation du taux d'infections.

Vaccination

Les vaccinations peuvent être moins efficaces sous traitement par Gilenya et jusqu'à deux mois après son arrêt. L'utilisation de vaccins vivants atténués peut exposer le patient à un risque d'infections et doit par conséquent être évitée (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Médicaments induisant une bradycardie

Le fingolimod a été étudié en association avec l'aténolol et le diltiazem. Lors de l'administration concomitante du fingolimod avec l'aténolol dans une étude d'interaction chez le volontaire sain, une diminution supplémentaire de 15 % de la fréquence cardiaque a été observée à l'instauration du traitement par fingolimod, cet effet n'étant pas observé avec le diltiazem. Un traitement par Gilenya est déconseillé chez les patients recevant des bêta-bloquants ou d'autres médicaments susceptibles d'induire une bradycardie tels que les antiarythmiques de classe Ia et de classe III, les inhibiteurs calciques (comme le vérapamil ou le diltiazem), l'ivabradine, la digoxine, les anticholinestérasiques ou la pilocarpine, en raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables). Si un traitement par Gilenya est envisagé, l'avis d'un cardiologue doit être sollicité afin d'évaluer la possibilité d'une alternative par un traitement non bradycardisant ou de définir les mesures de surveillance les plus appropriées à mettre en place pour initier le traitement ; si le traitement bradycardisant ne peut être arrêté, une surveillance prolongée au moins jusqu'au lendemain est recommandée.

Interactions pharmacocinétiques d'autres substances actives sur le fingolimod

Le fingolimod est métabolisé essentiellement par le CYP4F2. D'autres isoenzymes, par exemple le CYP3A4, peuvent également contribuer à son métabolisme, notamment en cas d'induction puissante du CYP3A4. Il n'est pas attendu que les inhibiteurs puissants des protéines de transport modifient le devenir du fingolimod. La co-administration du fingolimod avec le kétoconazole a entraîné une multiplication par 1,7 de l'exposition (ASC) au fingolimod et au phosphate de fingolimod (fingolimod-P) par l'inhibition du CYP4F2. La prudence s'impose en cas de co-administration de médicaments pouvant inhiber le CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés, certains macrolides tels que la clarithromycine ou la télithromycine).

L'administration concomitante de la carbamazépine 600 mg 2 fois par jour à l'état d'équilibre et d'une dose unique de fingolimod 2 mg a entrainé une diminution de l'ASC du fingolimod et de son métabolite d'environ 40%. D'autres inducteurs enzymatiques puissants du CYP3A4, comme par exemple la rifampicine, le phénobarbital, la phénytoïne, l'éfavirenz et le millepertuis, peuvent entrainer une diminution d'au moins autant de l'ASC du fingolimod et de son métabolite. Leur administration concomitante doit être réalisée avec précaution en raison de la diminution potentielle de l'efficacité. L'administration concomitante avec le millepertuis n'est cependant pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Interactions pharmacocinétiques du fingolimod avec d'autres substances actives

Il est peu probable que le fingolimod interagisse avec les substances actives qui sont éliminées essentiellement par les isoenzymes du CYP450 ou par les substrats des principales protéines de transport.

La co-administration du fingolimod avec la ciclosporine n'a pas induit de modification de l'exposition à la ciclosporine ou au fingolimod. Il n'est donc pas attendu que le fingolimod modifie la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4.

L'administration concomitante de fingolimod avec des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) n'a entraîné aucune modification de l'exposition aux contraceptifs oraux. Il n'a pas été réalisé d'études d'interactions avec des contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs, mais il n'est pas attendu d'effet du fingolimod sur l'exposition à ces contraceptifs.