IMUREL 50 mg cp

Contraception chez l'homme et la femme

En raison des données de toxicologie préclinique (et notamment la génotoxicité), comme avec toute chimiothérapie cytotoxique, des mesures contraceptives adéquates sont recommandées jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement, si l'un des partenaires est traité par azathioprine et tous les patients doivent être informés de l'intérêt de discuter de façon anticipée avec leur médecin en cas de projet de grossesse.

Grossesse

L'azathioprine est tératogène chez l'animal.

Il existe un passage transplacentaire de l'azathioprine et de ses métabolites, qui peut être important.

Dans l'espèce humaine, plusieurs centaines d'observations de grossesses exposées n'ont pas mis en évidence, à ce jour, d'augmentation substantielle du risque global de malformation majeure. Des retards de croissance intra-utérine, des accouchements prématurés et des faibles poids de naissance sont rapportés en cas d'exposition in utero à l'azathioprine, particulièrement en association avec des corticostéroïdes.

Néanmoins, un risque accru d'infection materno-foetale est possible.

De plus, en raison des données de toxicologie préclinique (et notamment la génotoxicité) et des anomalies chromosomiques transitoires observées dans les lymphocytes d'enfants exposés in utero :

- comme avec toute chimiothérapie cytotoxique, des mesures contraceptives adéquates sont recommandées si l'un des partenaires est traité par azathioprine et tous les patients doivent être informés de l'intérêt de discuter de façon anticipée avec leur médecin en cas de projet de grossesse;

- l'azathioprine ne doit pas être administrée chez la femme enceinte ou lors d'un désir de grossesse, sans réévaluation minutieuse de la nécessité du traitement et sans considérer la possibilité d'alternative thérapeutique plus sûre.

Ainsi, si la pathologie maternelle permet de l'envisager, une suspension du traitement au cours de la grossesse est souhaitable, dans la mesure où les données sur le suivi à long terme des enfants de mères traitées sont insuffisantes.

Un nouveau-né de mère traitée par l'azathioprine en fin de grossesse peut présenter une anémie, une leucopénie, une lymphopénie et/ou une thrombopénie. Ces anomalies sont dose-dépendantes et habituellement transitoires. Afin d'éviter l'apparition de ces effets, une diminution de la posologie maternelle, lorsque cela est possible, est souhaitable, ces manifestations étant plus fréquentes en cas de leucopénie maternelle ou d'une concentration élevée en 6-TGN au 3ème trimestre. Une numération formule sanguine sera réalisée chez le nouveau-né. Le risque d'immunodépression néonatale conduit, par mesure de prudence, à différer l'administration de vaccins atténués vivants après 6 mois de vie.

Une cholestase gravidique a été occasionnellement associée au traitement par azathioprine. Un diagnostic précoce et un arrêt du traitement par azathioprine peuvent minimiser l'impact sur le foetus. Néanmoins, une évaluation méthodique des bénéfices pour la mère et de l'impact sur le foetus doit être réalisée si le diagnostic de cholestase gravidique est confirmé (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Allaitement

Les métabolites actifs de l'azathioprine passent en faible quantité dans le lait des femmes traitées mais ne sont pas détectables chez les nouveau-nés allaités. Dans un groupe restreint de nourrissons allaités, aucun effet indésirable n'a été observé. Cependant des effets hématologiques (leucopénie) ou immunosuppresseurs (sensibilité aux infections) ne peuvent être exclus.

En conséquence, la décision d'allaiter ne peut être prise qu'au cas par cas, après avoir mis en balance les bénéfices potentiels de l'allaitement avec les risques potentiels de survenue d'effets indésirables chez le nourrisson, en prenant en compte la posologie d'azathioprine, les traitements immunosuppresseurs associés et l'état de santé du nouveau-né (faible poids de naissance, prématurité, présence d'une cytopénie néonatale…).

Si la décision d'allaiter est prise, une numération formule sanguine à la recherche d'une leuconeutropénie sera réalisée chez le nouveau-né après deux semaines d'allaitement, et systématiquement en cas de signes d'infection.

Fertilité

Les effets de l'azathioprine sur la fertilité ne sont pas connus, mais les données cliniques disponibles, limitées à ce jour, ne sont pas en faveur d'une altération de la fertilité, en particulier masculine.

Surveillance du traitement 

L'utilisation d'azathioprine est associée à des risques potentiels. Ce médicament ne doit être prescrit que si une surveillance adéquate du patient peut être assurée pendant le traitement. Le suivi thérapeutique pharmacologique, fondé sur le dosage sanguin des métabolites 6-TGN et 6-MMPN peut également être utile dans certains cas (toxicités, inefficacité).

L'azathioprine est hépatotoxique et des tests de la fonction hépatique doivent être régulièrement réalisés pendant le traitement. Une surveillance plus fréquente peut être recommandée chez les patients atteints d'une maladie hépatique préexistante ou recevant un autre traitement potentiellement hépatotoxique. Des cas d'hypertension portale non cirrhotique/de maladie vasculaire portosinusoïdale ont été signalés. Les signes cliniques précoces incluent des anomalies des enzymes hépatiques, un ictère léger, une thrombocytopénie et une splénomégalie (voir rubrique Effets indésirables). Le patient doit être informé des symptômes de lésions hépatiques et il doit lui être conseillé de contacter immédiatement son médecin si ces symptômes se produisent.

Une cholestase gravidique a été occasionnellement associée au traitement par azathioprine (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement). En présence d'une cholestase gravidique, une évaluation individuelle est nécessaire en tenant compte du rapport bénéfice/risque du produit (possibilité d'arrêt du traitement/de réduction de la dose).

Toxicité hématologique 

En raison du potentiel hématotoxique de l'Imurel, la posologie d'entretien doit être réduite au minimum en fonction de la réponse clinique et de la tolérance hématologique. Chez tous les patients, l'hémogramme doit être contrôlé avant la mise en place du traitement et toutes les semaines au cours des huit premières semaines de traitement. Cette surveillance devra être maintenue au cours du traitement, à intervalles réguliers : il est conseillé de vérifier l'hémogramme mensuellement, ou au plus tous les trois mois.

De plus, les patients traités par Imurel doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas d'infection, d'hématome ou de saignement inexpliqué, ou de toutes autres manifestations de myélosuppression.

Déficit en thiopurine S-méthyltransférase (TPMT)

Chez les patients présentant un déficit génétique en S-thiopurine méthyltransférase (activité enzymatique partielle chez environ 10% des sujets caucasiens et activité indétectable chez environ 0.6% des sujets caucasiens), le risque de myélosuppression sévère, précoce et potentiellement fatale, après l'initiation du traitement, est fortement majoré.

Le dépistage des sujets ayant un déficit génétique en TPMT, par phénotypage ou génotypage de la TPMT, est recommandé avant le début du traitement, afin d'identifier ces sujets à très haut risque de toxicité hématologique. Les variants alléliques TPMT*2, TPMT*3A et TPMT*3C représentent environ 90-95% des variants alléliques retrouvés chez les sujets caucasiens.

Des adaptations posologiques sont proposées chez ces patients ayant un déficit génétique en TPMT afin de prévenir ce risque (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Cependant, le déficit génétique en TPMT ne permet pas de prévenir la survenue de l'ensemble des cas de myélosuppression sévère. Ainsi, une surveillance étroite de la formule sanguine reste nécessaire dans tous les cas.

Ce risque de myélosuppression peut être exacerbé par la co-administration de médicaments inhibant la TPMT, comme l'olsalazine, la mésalazine, ou la sulfasalazine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Toxicité hépatique

En raison du potentiel hépatotoxique de l'Imurel, un bilan hépatique doit être effectué avant le début du traitement et une surveillance mensuelle de la fonction hépatique doit être réalisée au cours des 3 premiers mois de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Les patients traités par l'Imurel doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement le médecin en cas d'ictère.

Sensibilité aux infections

Une immunosuppression excessive augmente la sensibilité aux infections, notamment les infections opportunistes, les infections à issue fatale et les infections généralisées sévères. L'Imurel peut être associé à la survenue d'infections opportunistes du fait de son caractère lymphopéniant (voir rubrique Effets indésirables).

Infection par le virus varicelle-zona (VZV)

L'infection par le virus varicelle-zona (VZV, varicelle et zona) peut être grave en cas d'administration concomitante avec d'autres agents immunosuppresseurs (voir rubrique Effets indésirables). Il convient d'être prudent, en particulier en suivant les recommandations suivantes :

·         Avant l'instauration du traitement, le médecin doit vérifier les antécédents de VZV du patient. Des tests sérologiques peuvent s'avérer utiles pour détecter une exposition virale antérieure.

·         Les patients n'ayant jamais été exposés au VZV doivent éviter tout contact avec des individus atteints de varicelle ou de zona.

·         Si un patient est exposé au VZV, des mesures doivent être mises en place, afin d'éviter que celui-ci ne développe la varicelle ou le zona, et une immunisation passive avec une immunoglobuline anti-VZV doit être envisagée.

·         En cas d'infection du patient par le VZV, des mesures appropriées doivent être prises, y compris l'instauration d'un traitement antiviral contre VZV et un traitement symptomatique approprié.

Leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) 

Des cas de LEMP, une infection opportuniste liée à la réactivation du virus JC, ont été rapportés chez des patients recevant de l'azathioprine en association avec d'autres agents immunosuppresseurs. Le traitement immunosuppresseur doit être interrompu dès l'apparition des premiers signes ou des premiers symptômes évocateurs de LEMP. Le patient doit être évalué de façon appropriée afin d'établir un diagnostic (voir rubrique Effets indésirables).

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités avec azathioprine, et pour la majorité en association avec d'autres agents immunosuppresseurs. Il est recommandé d'effectuer un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) chez tous les patients avant l'initiation d'un traitement par azathioprine. Les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et ceux dont la sérologie devient positive au cours du traitement doivent être adressés à un médecin spécialisé en hépatologie dans le cadre du suivi médical et pour l'initiation d'un traitement antiviral contre le VHB (voir rubrique Effets indésirables).

Cancérogénicité

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris par azathioprine ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs et autres malignités, notamment des cancers de la peau (mélanome et non mélanome), des sarcomes (sarcomes de Kaposi et autres) et un cancer du col de l'utérus in situ Il semblerait que le risque accru soit lié au degré et à la durée de l'immunosuppression.  Il a été observé que l'arrêt de l'immunosuppression peut entraîner une régression partielle des syndromes lymphoprolifératifs. Il convient donc d'être prudent lors de l'utilisation d'un schéma thérapeutique associant plusieurs immunosuppresseurs (y compris les thiopurines), car celui-ci pourrait entraîner des syndromes lymphoprolifératifs, dont certains d'issue fatale. La prise concomitante de plusieurs immunosuppresseurs augmente le risque de syndromes lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein-Barr (EBV).

Des cas de lymphome hépatosplénique à lymphocyte T ont été rapportés chez des patients atteints d'une maladie inflammatoire de l'intestin traités par azathioprine avec ou sans traitement concomitant par médicament anti-TNF.

Dans le cadre des recommandations générales visant à minimiser le risque de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'une crème solaire à indice de protection élevé.

Une possible association entre une activité réduite de la TPMT et la survenue de leucémies et myélodysplasies secondaires est suspectée chez des patients recevant de l'azathioprine, du fait d'une immunosuppression potentiellement plus importante (voir rubrique Effets indésirables).

Mutagénicité

Des anomalies chromosomiques ont été décrites chez des patients des deux sexes traités par l'azathioprine. Il est difficile d'évaluer le rôle de l'azathioprine dans l'apparition de ces anomalies.

Des anomalies chromosomiques, qui disparaissent avec le temps, ont été observées dans les lymphocytes d'enfants de patients traités par azathioprine.

Un effet clastogène synergique a été décrit chez des patients traités par l'azathioprine et exposés aux radiations ultra-violettes.

Syndrome d'activation macrophagique

Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une affection connue engageant le pronostic vital, pouvant se développer chez les patients atteints d'affections auto-immunes, en particulier les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI). Il pourrait exister une sensibilité accrue au développement du SAM, suite à l'utilisation de l'azathioprine. En cas de SAM avéré ou suspecté, une prise en charge et un traitement doivent être initiés aussi rapidement que possible et le traitement par azathioprine doit être arrêté. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes d'infections par l'EBV ou le cytomégalovirus (CMV), ces virus étant des éléments déclencheurs connus du SAM (voir rubrique Effets indésirables).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

L'administration d'analogues des purines, d'azathioprine et de mercaptopurine, peut interférer avec la voie de la niacine et potentiellement donner lieu à un déficit en acide nicotinique (pellagre). Quelques cas ont été signalés avec l'utilisation d'azathioprine, en particulier chez des patients atteints de MICI (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique). Le diagnostic de pellagre doit être envisagé chez tout patient présentant une éruption cutanée pigmentée localisée (dermatite), une gastroentérite (diarrhée) ou des déficits neurologiques, incluant un déclin cognitif (démence). Un traitement médical approprié avec supplémentation en niacine/nicotinamide doit être instauré, et une réduction de la dose ou un arrêt de l'azathioprine doit être envisagé.

Patients porteurs d'un variant du gène NUDT15

Les patients porteurs d'une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d'intoxication sévère par l'azathioprine, notamment une leucopénie précoce et une alopécie, avec des doses conventionnelles de traitement par les thiopurines.

Ces patients requièrent généralement une réduction de la posologie, en particulier les patients homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

La fréquence de la substitution NUDT15 c.415C>T montre une variabilité ethnique d'environ 10 % chez les personnes originaires d'Asie de l'Est, 4 % chez les Hispaniques, 0,2 % chez les Européens et 0 % chez les Africains. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.

Insuffisance rénale et/ou hépatique :

Les conséquences de l'insuffisance hépatique et de l'insuffisance rénale sur le métabolisme et l'élimination de l'azathioprine sont mal évaluées. Par prudence, lors de l'administration d'azathioprine à un patient insuffisant rénal ou hépatique, une réduction de la posologie peut être envisagée et la toxicité hématologique doit être étroitement surveillée (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Un suivi thérapeutique pharmacologique, fondé sur le dosage des métabolites actifs de l'azathioprine peut également être effectué.

Syndrome de Lesch-Nyhan

Des données expérimentales et cliniques indiquent que l'azathioprine n'est pas efficace chez les patients ayant un déficit génétique en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase (syndrome de Lesch-Nyhan), du fait d'une impossibilité à transformer l'azathioprine en métabolites actifs. C'est pourquoi, l'utilisation de l'azathioprine n'est pas recommandée chez ces patients.

Contraception chez l'homme et la femme

En raison des données de toxicologie préclinique (et notamment la génotoxicité), comme avec toute chimiothérapie cytotoxique, des mesures contraceptives adéquates sont recommandées jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement, si l'un des partenaires est traité par azathioprine et tous les patients doivent être informés de l'intérêt de discuter de façon anticipée avec leur médecin en cas de projet de grossesse (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Interactions avec des vaccins 

La vaccination avec un vaccin vivant peut induire une infection chez des personnes immunodéprimées. Il est donc recommandé de ne pas administrer de vaccins vivants aux patients sous azathioprine et jusqu'au moins six mois après la fin du traitement (voir rubrique Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Par mesure de prudence, chez les nouveau-nés exposés au cours de la grossesse, l'administration de vaccins atténués vivants est à différer après 6 mois de vie.

Phénytoïne ou la fosphénytoïne 

La prise d'azathioprine est déconseillée avec la phénytoïne ou la fosphénytoïne. 

Ribavirine 

L'administration concomitante de ribavirine et d'azathioprine est déconseillée. La ribavirine peut réduire l'efficacité de l'azathioprine et augmenter sa toxicité (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Curarisants

Des précautions particulières doivent être prises en cas d'administration concomitante d'azathioprine et de curarisants comme l'atracurium, le rocuronium, le cisatracurium ou le suxaméthonium (également connu sous le nom de succinylcholine) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Les anesthésistes doivent vérifier que leurs patients reçoivent l'azathioprine avant l'intervention chirurgicale.

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Interactions communes à tous les cytotoxiques :

Associations contre-indiquées (voir rubrique Contre-indications)

+         Vaccin vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle et jusqu'à au moins six mois après l'arrêt de la chimiothérapie

Associations déconseillées (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

+         Phénytoïne, fosphénytoïne

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+         Antivitamines K

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral à la mise en route du traitement par azathioprine et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+         Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, évérolimus, sirolimus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque lymphoprolifératif

Interactions spécifiques à l'azathioprine :

Associations contre-indiquées (voir rubrique Contre-indications)

+         Inhibiteurs de xanthine oxydases (allopurinol, oxipurinol/thiopurinol, fébuxostat)

Insuffisance médullaire réversible mais éventuellement grave. D'après les données non cliniques, d'autres inhibiteurs de la xanthine oxydase, comme le fébuxostat, peuvent prolonger l'activité de l'azathioprine, résultant potentiellement en une exacerbation de la myélosuppression. L'administration concomitante est déconseillée, dans la mesure où les données sont insuffisantes pour déterminer une réduction de dose adéquate d'azathioprine.

Associations déconseillées (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

+         Ribavirine

Risque majoré d'effets indésirables graves, par inhibition du métabolisme de l'azathioprine par la ribavirine.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Associations à prendre en compte

Dérivés de l'acide aminosalicylique (mésalazine, olsalazine, PAS, sulfasalazine)

Risque de majoration de l'effet myélosuppresseur de l'immunomodulateur par inhibition de son métabolisme hépatique par le dérivé de l'ASA, notamment chez les sujets présentant un déficit partiel en thiopurine méthyltransférase (TPMT).

+ Curarisants

Il est cliniquement prouvé que l'azathioprine antagonise l'effet des myorelaxants non dépolarisants. Des données expérimentales confirment que l'azathioprine inverse le blocage neuromusculaire produit par les agents non dépolarisants, et montrent que l'azathioprine potentialise le blocage neuromusculaire produit par les agents dépolarisants (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).