KETEK 400 mg cp

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de Ketek chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu. Ketek est déconseillé au cours de la grossesse à moins d'être manifestement nécessaire.

Allaitement

Chez l'animal, la télithromycine est excrétée dans le lait à des concentrations 5 fois supérieures à celles du plasma maternel. Il n'y a pas de donnée correspondante chez l'Homme.

Ketek est déconseillé chez les femmes qui allaitent.

Fertilité

Lors d'études réalisées chez le rat, une réduction de l'indice de fécondité chez les parents a été observée à des doses toxiques (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Allongement de l'intervalle QT

Du fait du risque potentiel d'allongement de l'intervalle QT, Ketek doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une maladie coronarienne, un antécédent d'arythmie ventriculaire, une hypokaliémie et/ou une hypomagnésémie non corrigées, ou une bradycardie (< 50/min), lors de l'administration concomitante de Ketek avec des médicaments allongeant l'intervalle QT, ou chez les patients traités simultanément par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les inhibiteurs de protéases ou les antifongiques azolés (par exemple kétoconazole, fluconazole) (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Des arythmies ventriculaires (notamment tachycardie ventriculaire et torsade de pointes) ont été rapportées chez des patients traités avec de la télithromycine. Elles apparaissent parfois dans les quelques heures suivant la première prise (voir rubrique Effets indésirables).

Infections à Clostridium difficile

Une diarrhée, particulièrement si elle est sévère, persistante et/ou hémorragique, apparaissant pendant ou après le traitement par Ketek, peut être révélatrice d'une colite pseudo-membraneuse (voir rubrique Effets indésirables). Si une colite pseudo-membraneuse est suspectée, le traitement doit être immédiatement interrompu et les patients devront recevoir un traitement symptomatique et/ou un traitement spécifique.

Myasthénie

Des cas d'aggravation de myasthénie ont été rapportés chez des patients traités par la télithromycine, survenant parfois quelques heures après la première prise. Ceux-ci incluent des cas d'insuffisance respiratoire aigüe d'apparition rapide, fatals ou mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique Effets indésirables.).

Troubles hépatobiliaires

Des modifications des enzymes hépatiques ont été fréquemment observées dans les études cliniques menées avec la télithromycine.

Depuis la mise sur le marché, des cas d'hépatite sévère et d'insuffisance hépatique, parfois fatals (généralement associés à des maladies sous-jacentes graves ou à des traitements médicamenteux concomitants) ont été rapportés (voir rubrique Effets indésirables). Ces réactions hépatiques ont été observées pendant le traitement ou immédiatement après son arrêt, et dans la plupart des cas elles ont été réversibles après l'arrêt du traitement par la télithromycine.

Les patients doivent être informés d'arrêter leur traitement et de contacter leur médecin en cas d'apparition de signes ou de symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique tels qu'anorexie, ictère, urines foncées, prurit ou douleur abdominale.

L'expérience clinique étant limitée, Ketek doit être utilisé avec précaution chez l'insuffisant hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Troubles visuels

Ketek peut entraîner des troubles visuels, notamment en ralentissant la capacité d'accommodation de l'œil. Ces troubles visuels incluent une vision trouble, des troubles de l'accommodation et une diplopie. La plupart sont d'intensité légère à modérée ; cependant des cas sévères ont été rapportés. L'apparition des troubles visuelles peut être soudaine. Les patients à qui la télithromycine est prescrite doivent être informés que des effets indésirables visuels peuvent survenir au cours du traitement

(voir rubriques Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines et Effets indésirables).

Perte de connaissance

Depuis la mise sur le marché, des cas de perte de connaissance transitoire ont été rapportés dont certains associés à un syndrome vagal (voir rubriques Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines et Effets indésirables).

Afin de réduire les conséquences possibles des troubles visuels ou d'une perte de connaissance, il est recommandé de prendre Ketek au moment du coucher.

Inducteurs du CYP3A4

Ketek ne doit pas être utilisé pendant et dans les 2 semaines suivant un traitement par des inducteurs du CYP3A4 (tels que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et le mille- pertuis). L'administration concomitante de Ketek avec ces médicaments est susceptible d'entraîner des taux infra-thérapeutiques de télithromycine et par conséquent un risque d'échec du traitement (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Substrats du CYP3A4

Ketek est un inhibiteur du CYP3A4 et doit uniquement être utilisé sous conditions particulières lors d'un traitement par des médicaments métabolisés par le CYP3A4. Les patients traités concomitamment avec la pravastatine, la rosuvastatine ou la fluvastatine doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de myopathie et de rhabdomyolyse . (Voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Résistance

Dans les régions où l'incidence de la résistance à l'érythromycine A est élevée, il est particulièrement important de prendre en compte l'évolution de la sensibilité à la télithromycine et aux autres antibiotiques.

Dans les pneumonies communautaires, l'efficacité de Ketek a été démontrée sur un nombre limité de patients avec facteurs de risques tels que les bactériémies à pneumocoque ou l'âge supérieur à 65 ans.

L'expérience de ce traitement lors d'infections à S. pneumoniae résistant à la pénicilline et/ou à l'érythromycine est limitée, cependant, l'efficacité clinique et les taux d'éradication ont été semblables à ceux obtenus dans les infections à S. pneumoniae sensible. Une attention particulière doit être portée lorsque S. aureus est l'agent pathogène suspecté et lorsque l'épidémiologie locale indique une résistance probable à l'érythromycine.

L. pneumophila est très sensible à la télithromycine in vitro, néanmoins, l'expérience clinique du traitement des pneumonies à legionella est limitée.

Comme pour les macrolides, H.influenzae est classé dans la catégorie « modérément sensible ». Ceci est à prendre en compte lors du traitement d'infections à H.influenzae.

Ketek peut provoquer des effets indésirables tels que des troubles visuels, une confusion ou des hallucinations susceptibles de réduire les capacités nécessaires à l'exécution de certaines tâches. De plus, de rares cas de perte de connaissance transitoire, pouvant être précédée de symptômes vagaux, ont été rapportés (voir rubrique e 4.8). En raison du risque potentiel de troubles visuels, de perte de connaissance, de confusion ou d'hallucinations, les patients doivent essayer de réduire les activités telles que la conduite des véhicules, l'utilisation des machines ou la pratique d'activités dangereuses durant le traitement par Ketek. Si des patients présentent des troubles visuels, une perte de connaissance, une confusion ou des hallucinations lors de la prise de Ketek, ils ne doivent pas conduire un véhicule, utiliser une machine ou pratiquer une activité dangereuse (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Les patients doivent être informés que ces effets indésirables peuvent survenir dès la première prise du médicament. Les patients doivent être avertis des conséquences potentielles de ces effets sur leur capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Les études d'interaction ont été menées uniquement chez les adultes.

• Effet de Ketek sur d'autres médicaments

  
  

  La télithromycine est un inhibiteur du CYP3A4 et un faible inhibiteur du CYP2D6. In vivo, les études avec la simvastatine, le midazolam et le cisapride ont montré une inhibition puissante du CYP3A4 intestinal et modérée du CYP3A4 hépatique. Le degré d'inhibition du métabolisme des différents substrats du CYP3A4 est difficile à prévoir. Par conséquent, Ketek ne doit pas être utilisé en association avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4, à moins que leurs concentrations plasmatiques, leur efficacité ou l'apparition d'effets indésirables puissent être étroitement surveillées. L'alternative à cette surveillance est l'arrêt du traitement par le substrat du CYP3A4 pendant le traitement par Ketek.

  
  

  La télithromycine est également un inhibiteur de la P-glycoprotéine. L'administration concomitante de Ketek avec des substrats de la P-glycoprotéine peut entrainer une augmentation de l'exposition aux substrats de la P-glycoprotéine tels que la digoxine ou l'étexilate de dabigatran. Si la télithromycine est co-administrée avec l'étexilate de dabigatran, une surveillance clinique attentive (recherche de signes de saignements ou d'anémie) doit être effectuée.

  
  

  Ciclosporine, tacrolimus, sirolimus

  En raison de son potentiel inhibiteur du CYP3A4, la télithromycine peut augmenter la concentration sérique des substrats du CYP3A4. En conséquence, lorsqu'un traitement par la télithromycine est initié chez des patients recevant déjà un de ces agents immunosuppresseurs, ciclosporine, tacrolimus ou sirolimus, leurs taux sériques doivent être étroitement surveillés et leur posologie doit être diminuée en conséquence. A l'arrêt de la télithromycine, le même type de surveillance est nécessaire et la posologie de la ciclosporine, du tacrolimus ou du sirolimus devra être augmentée en conséquence.

  
  

  Métoprolol

  Lors de l'administration concomitante de Ketek et de métoprolol (substrat du CYP2D6), la concentration maximale et l'ASC (aire sous la courbe) du métoprolol ont été augmentées approximativement de 38%, sans effet sur la demi-vie d'élimination du métoprolol.

  Cette augmentation de l'exposition au métoprolol peut avoir un retentissement clinique important chez les patients insuffisants cardiaques traités par le métoprolol. Aussi, chez ces patients, la co- administration de Ketek et de métoprolol, un substrat du CYP2D6, doit être envisagée avec prudence.

  
  

  Médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT

  Ketek est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques du cisapride, du pimozide, de l'astémizole, de la terfénadine, de la dronédarone et du saquinavir. Ceci peut entraîner un allongement de l'intervalle QT et des troubles du rythme cardiaque tels que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire et torsades de pointes. L'administration concomitante de Ketek avec ces substances est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

  
  

  Une attention particulière est justifiée lorsque Ketek est administré à des patients traités avec d'autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Ceci inclut les anti- arythmiques de classe IA (par exemple quinidine, procaïnamide, disopyramide) et de classe III (par exemple le dofétilide, l'amiodarone), le citalopram, les antidépresseurs tricycliques, la méthadone, certains antipsychotiques (par exemple les phénothiazines), les fluoroquinolones (par exemple la moxifloxacine), certains antifongiques (par exemple le fluconazole, la pentamidine), et certains antiviraux (par exemple le télaprévir).

  
  

  Dérivés alcaloïdes de l'ergot de seigle (tels que l'ergotamine et la dihydroergotamine)

  Par extrapolation à partir de l'érythromycine A et de la josamycine, l'administration concomitante de Ketek et des dérivés alcaloïdes peut provoquer une vasoconstriction sévère (“ergotisme”) avec possibilité de nécrose des extrémités. L'association est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

  
  

  Statines

  Lors de l'administration concomitante de simvastatine et de Ketek, on observe une augmentation de 5,3 fois de la Cmax et 8,9 fois de l'ASC de la simvastatine, ainsi qu'une augmentation de 15 fois de la Cmax et 11 fois de l'ASC de son métabolite béta-hydroxy-acide. Une interaction similaire peut être attendue avec la lovastatine et l'atorvastatine qui sont aussi principalement métabolisées par le CYP3A4. Par conséquent, Ketek ne doit pas être utilisé en association avec la simvastatine, l'atorvastatine ou la lovastatine (voir rubrique Contre-indications). Le traitement par ces médicaments doit être interrompu au cours du traitement par Ketek. L'exposition à la pravastatine, à la rosuvastatine et à un moindre degré à la fluvastatine peut être augmentée du fait d'une possible implication des protéines de transport, mais cette augmentation est attendue être moins importante qu'avec les interactions incluant l'inhibition du CYP3A4. Quoiqu'il en soit, les patients traités concomitamment avec la pravastatine, la rosuvastatine et la fluvastatine doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de myopathie et de rhabdomyolyse.

  
  

  Benzodiazépines

  Lors de l'administration concomitante de midazolam et de Ketek, l'ASC du midazolam est augmentée de 2,2 fois après administration intraveineuse de midazolam et 6,1 fois après administration orale. La demi-vie du midazolam est augmentée d'environ 2,5 fois. L'administration orale concomitante de midazolam et de Ketek doit être évitée. En cas d'administration intraveineuse de midazolam, sa posologie doit être ajustée si nécessaire et le patient doit être surveillé. Les mêmes précautions doivent être prises avec les autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (en particulier avec le triazolam et dans une moindre mesure avec l'alprazolam). Une interaction des benzodiazépines non métabolisées par le CYP3A4 (témazépam, nitrazépam, lorazépam) avec Ketek est peu probable.

  
  

  Digoxine

  Ketek augmente les concentrations plasmatiques de digoxine, un substrat de la P-glycoprotéine. Les taux plasmatiques résiduels, la Cmax, l'ASC et la clairance rénale sont respectivement augmentés de 20 %, 73 %, 37 % et 27 % chez les volontaires sains. Aucune modification significative de l'ECG et aucun signe d'intoxication digitalique n'ont été observés. Néanmoins, une surveillance du taux sérique de digoxine doit être envisagée lors de l'administration concomitante de digoxine et de Ketek.

  
  

  Théophylline

  Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative entre Ketek et la théophylline à libération prolongée n'a été observée. Cependant, l'administration de ces 2 médicaments doit se faire à une heure d'intervalle afin d'éviter d'éventuels effets indésirables de type digestif, tels que nausées et vomissements.

  
  

  Anticoagulants oraux

  Une augmentation de l'activité des anticoagulants a été rapportée chez des patients traités simultanément par des anticoagulants et des antibiotiques, dont la télithromycine. Les mécanismes ne sont pas complètement connus. Bien qu'aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique, cliniquement significative n'ait été observée après administration d'une dose unique de warfarine, un contrôle plus fréquent du temps de prothrombine/INR (International Normalised Ratio) doit être envisagé chez les patients sous anticoagulants oraux traités par la télithromycine.

  
  

  Contraceptifs oraux

  Il n'y a pas d'interaction pharmacodynamique, ni pharmacocinétique cliniquement significative avec les contraceptifs oraux triphasiques minidosés chez les sujets sains.

  
  

  Colchicine

  Une intoxication à la colchicine, incluant des décès, a été rapportée chez des patients traités par colchicine et inhibiteurs puissants du CYP 3A4. La télithromycine est connue pour être un inhibiteur puissant du CYP 3A4 et est également un inhibiteur de la P-glycoprotéine. Par conséquent, l'exposition à la colchicine, un substrat du CYP 3A4 et de la P-glycoprotéine, peut être susceptible d'augmenter lors de l'administration concomitante de Ketek et colchicine. L'administration concomitante de Ketek et de colchicine est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisance rénale et/ou hépatique (voir rubrique Contre-indications).

  
  

  Antagonistes des canaux calciques qui sont métabolisés par le CYP 3A4

  L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP 3A4 (tels que la télithromycine) et des antagonistes des canaux calciques qui sont métabolisés par le CYP 3A4 (tels que vérapamil, nifédipine, félodipine) peut entrainer une hypotension, une bradycardie ou une perte de connaissance, et donc devrait être évitée. Dans le cas où cette association est considérée comme indispensable, la dose de l'antagoniste des canaux calciques doit être réduite et une surveillance clinique étroite de l'efficacité et de la sécurité d'emploi doit être effectuée.

  
  

  Sotalol

  Il a été démontré que la télithromycine réduit la Cmax de 34 % et l'Aire Sous la Courbe du sotalol de 20 % du fait de la diminution de l'absorption.

  
  

• Effet des autres médicaments sur Ketek

Lors de l'administration concomitante de rifampicine et de télithromycine en administrations répétées, la Cmax et l'ASC de la télithromycine sont diminuées respectivement de 79 % et de 86 % en moyenne. En conséquence, l'administration concomitante de Ketek et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (comme la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et le millepertuis) est susceptible d'entraîner des taux infrathérapeutiques de télithromycine et une perte d'efficacité. Cette induction diminue progressivement pendant les 2 semaines suivant l'arrêt des médicaments inducteurs du CYP3A4. Ketek ne doit pas être utilisé pendant et dans les 2 semaines suivant l'arrêt de médicaments inducteurs du CYP3A4.

Les études des interactions avec l'itraconazole et le kétoconazole, deux inhibiteurs du CYP3A4, ont montré que les concentrations plasmatiques maximales de la télithromycine étaient augmentées respectivement de 1,22 et 1,51 fois, et les ASC augmentées respectivement de 1,54 et 2 fois. Ces modifications de la pharmacocinétique de la télithromycine ne nécessitent pas d'adaptation posologique, les taux de télithromycine restant dans un intervalle de concentrations bien tolérées. L'effet du ritonavir sur la télithromycine n'a pas été étudié, mais il pourrait conduire à une augmentation plus importante de la concentration de télithromycine. L'association doit être utilisée avec précaution.

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne doivent pas être administrés concomitamment à Ketek chez les patients avec une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications).

La ranitidine (prise 1 heure avant Ketek) et les anti-acides contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de l'hydroxyde de magnésium n'ont pas d'influence cliniquement significative sur les paramètres pharmacocinétiques de la télithromycine.