NPLATE 500 microgrammes pdr+solv pr sol inj SC

Résumé du profil de tolérance

Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI par romiplostim dans 4 essais contrôlés et 5 essais non contrôlés, l'incidence globale des effets indésirables chez les patients traités par romiplostim était de 91,5 % (248/271). La durée moyenne d'exposition au romiplostim de cette population de patients était de 50 semaines.

Les effets indésirables les plus graves pouvant survenir pendant le traitement par Nplate comprennent : une réapparition de la thrombopénie et des saignements après l'arrêt du traitement, une augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse, des complications thrombotiques/thromboemboliques, des erreurs médicamenteuses et une progression du SMD existant en LAM. Les effets indésirables les plus fréquemment observés comprennent des réactions d'hypersensibilité (y compris des cas d'éruption cutanée, d'urticaire et d'angio-œdème) et des céphalées.

Tableau des effets indésirables

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque classe de systèmes d'organes MedDRA et chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre d'incidence décroissant.

* Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ** Réactions d'hypersensibilité, incluant des cas de rash cutané, d'urticaire et d'angio-œdème *** Effets indésirables supplémentaires observés dans les études pédiatriques **** Effets indésirables supplémentaires observés chez les patients adultes avec une durée d'évolution du PTI pouvant aller jusqu'à 12 mois

Population adulte avec une durée d'évolution du PTI pouvant aller jusqu'à 12 mois

Le profil de tolérance du romiplostim était similaire chez tous les patients adultes, quelle que soit la durée d'évolution du PTI. En particulier, dans l'analyse intégrée de PTI d'une durée ≤ 12 mois (n = 311), 277 patients adultes présentant un PTI d'une durée ≤ 12 mois et ayant reçu au moins une dose de romiplostim parmi les patients de 9 études sur le PTI ont été inclus (voir aussi rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Dans cette analyse intégrée, les effets indésirables suivants (incidence de 5 % minimum et au moins 5 % plus fréquents avec Nplate par rapport au placebo ou au traitement de référence) ont été constatés chez les patients sous romiplostim avec une durée d'évolution du PTI pouvant aller jusqu'à 12 mois, mais n'ont pas été observés chez les patients adultes avec une durée d'évolution du PTI > 12 mois : bronchite, sinusite (rapportées fréquemment (≥ 1/100, < 1/10)).

Population pédiatrique

Dans les études pédiatriques, 282 patients pédiatriques atteints de PTI ont été traités par romiplostim dans 2 essais cliniques contrôlés et 3 non contrôlés. La durée médiane d'exposition était de

65,4 semaines. Le profil global de tolérance était similaire à celui observé chez l'adulte.

Les effets indésirables en pédiatrie ont été observés chez les patients pédiatriques atteints de PTI des populations d'analyse de la tolérance randomisées (2 essais cliniques contrôlés) et non randomisées (2 essais contrôlés et 3 non contrôlés) dans lesquelles l'incidence de survenue était au moins égale à 5 % dans le bras romiplostim et au moins supérieure de 5 % dans le bras romiplostim par rapport au bras placebo.

Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients pédiatriques atteints de PTI âgés d'un an et plus étaient les suivants : infection des voies respiratoires supérieures, rhinite, toux, douleur oropharyngée, douleur abdominale haute, diarrhée, rash, fièvre, contusion (rapportés très fréquemment (≥ 1/10)), ainsi que pharyngite, conjonctivite, infection de l'oreille, gastroentérite, sinusite, purpura, urticaire et gonflement périphérique (rapporté fréquemment (≥ 1/100, < 1/10).

Les effets indésirables supplémentaires observés dans les études pédiatriques par rapport aux études chez l'adulte étaient les suivants : douleur oropharyngée, douleur abdominale haute, rhinite, pharyngite, conjonctivite, infection de l'oreille, sinusite et gonflement périphérique.

Certains des effets indésirables observés chez l'adulte ont été rapportés plus fréquemment en pédiatrie : toux, diarrhée, rash, fièvre et contusion (rapportés très fréquemment ≥ 1/10) en pédiatrie, ainsi que purpura et urticaire (rapportés fréquemment ≥ 1/100, < 1/10) en pédiatrie.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Les effets listés ci-dessous ont été considérés comme reliés au traitement par romiplostim.

Évènements hémorragiques

Durant l'intégralité du programme clinique chez des patients adultes atteints de PTI, il a été observé une relation inverse entre les évènements hémorragiques et le taux de plaquettes. Tous les évènements hémorragiques cliniquement significatifs (≥ grade 3) sont survenus pour un taux de plaquettes < 30 x 109/L. Tous les évènements hémorragiques ≥ grade 2 sont survenus pour un taux de plaquettes < 50 x 109/L. Aucune différence statistiquement significative sur l'incidence globale des évènements hémorragiques n'a été observée entre les patients recevant Nplate et les patients recevant le placebo.

Dans les deux études contrôlées versus placebo menées chez l'adulte, 9 patients ont présenté un évènement hémorragique considéré comme grave (5 [6,0 %] romiplostim, 4 [9,8 %] placebo ; Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,59 ; IC à 95 % = (0,15 ; 2,31)). Des évènements hémorragiques de grade 2 ou plus ont été rapportés chez 15 % des patients traités par romiplostim et 34 % des patients recevant le placebo (Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,35 ; IC à 95 % = (0,14 ; 0,85)).

Lors de l'étude pédiatrique de phase 3, le nombre moyen (ET) d'épisodes hémorragiques composites (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) était de 1,9 (4,2) pour le bras romiplostim et 4,0 (6,9) pour le bras placebo.

Thrombocytose

Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI par romiplostim dans 4 essais contrôlés et 5 essais non contrôlés, 3 cas de thrombocytose ont été rapportés, n = 271. Aucune séquelle clinique associée à cette élévation du taux de plaquettes n'a été rapportée chez ces 3 patients.

Les cas de thrombocytose ont été peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) chez les patients pédiatriques, l'incidence de survenue étant de 1 (0,4 %). L'incidence de survenue était de 1 (0,4 %) pour les thrombocytoses de grade ≥ 3 ou graves.

Thrombopénie après arrêt du traitement

Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI par romiplostim dans 4 essais contrôlés et 5 essais non contrôlés, 4 cas de thrombopénie après arrêt du traitement ont été rapportés, n = 271 (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Progression des Syndromes Myélodysplasiques (SMD) existants

Au cours d'un essai clinique randomisé, contrôlé versus placebo, chez des sujets atteints de SMD, le traitement par romiplostim a été prématurément arrêté en raison d'une augmentation du nombre de cas de progression de SMD en LAM et d'augmentations transitoires du nombre de cellules blastiques chez les patients traités par romiplostim par rapport au placebo. Parmi les cas de progression de SMD en LAM qui ont été observés, les patients dont le SMD était initialement classé RAEB-1 étaient plus sujets à une progression en LAM (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). La survie globale était similaire à celle observée pour le placebo.

Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse

Dans les essais cliniques, le traitement par romiplostim a été interrompu chez 4 patients sur 271 en raison de dépôts de réticuline dans la moelle osseuse. La réticuline a été observée sur biopsie de moelle osseuse chez 6 autres patients (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Dans le cadre d'un essai clinique en pédiatrie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), parmi les patients pour lesquels une biopsie de moelle osseuse réalisée au cours de l'étude était évaluable, 5 patients sur 27 (18,5 %) ont présenté une augmentation de la réticuline 1 an après l'exposition au romiplostim (cohorte 1) et 17 patients sur 36 (47,2 %) ont présenté une augmentation de la réticuline durant la deuxième année après l'exposition au romiplostim (cohorte 2). Cependant, aucun patient n'a présenté d'anomalies médullaires incohérentes avec un diagnostic sous-jacent de PTI à l'inclusion ou au cours du traitement.

Immunogénicité

La production d'anticorps anti-romiplostim et anti-TPO a été étudiée au cours des essais cliniques menés chez les patients adultes atteints de PTI. Bien que 5,7 % (60/1 046) et 3,2 % (33/1 046) des patients ont présenté des tests positifs au développement d'anticorps se liant respectivement au romiplostim et à la TPO, seuls 4 patients étaient positifs aux anticorps neutralisant l'activité du romiplostim ; ces anticorps n'ont pas provoqué de réaction croisée avec la TPO endogène. Sur les 4 patients, 2 se sont révélés négatifs à la dernière recherche d'anticorps neutralisant le romiplostim (positif transitoire) et 2 sont restés positifs à la dernière recherche (anticorps persistants). L'incidence des anticorps préexistants dirigés contre le romiplostim et la TPO était respectivement de 3,3 % (35/1 046) et 3,0 % (31/1 046).

Lors des études pédiatriques, l'incidence du développement d'anticorps se liant au romiplostim était de 9,6 % (27/282) à tout moment. Sur les 27 patients, 2 avaient, à l'inclusion, des anticorps préexistants non neutralisants se liant au romiplostim. En outre, 2,8 % (8/282) ont développé des anticorps neutralisant le romiplostim. Au total, 3,9 % (11/282) des patients ont été porteurs d'anticorps se liant à la TPO à un moment quelconque au cours du traitement par romiplostim. Sur ces 11 patients, 2 avaient des anticorps préexistants non neutralisants se liant à la TPO. Un patient (0,35 %) présentant un résultat négatif à l'inclusion, présentait après l'inclusion un résultat faiblement positif aux anticorps neutralisant l'activité de la TPO pendant l'étude (invariablement négatif pour les anticorps anti-romiplostim). Le patient a montré une réponse transitoire des anticorps pour les anticorps neutralisant l'activité de la TPO, avec un résultat négatif à la dernière recherche au cours de la période de l'étude.

L'étude de registre post-commercialisation a inclus 19 patients pédiatriques confirmés. L'incidence post-traitement des anticorps se liant au romiplostim était de 16 % (3/19), dont 5,3 % (1/19) de patients positifs aux anticorps neutralisant le romiplostim. Aucun anticorps anti-TPO n'a été détecté.

L'étude incluait un total de 184 patients adultes confirmés. Chez ces patients, l'incidence post-traitement des anticorps se liant au romiplostim était de 3,8 % (7/184), dont 0,5 % (1/184) de patients positifs aux anticorps neutralisant le romiplostim. Au total, 2,2 % (4/184) des patients adultes ont développé des anticorps non neutralisants se liant à la TPO.

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel d'immunogénicité. Si la formation d'anticorps neutralisants est suspectée, contactez le représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché afin que des tests immunologiques puissent être réalisés (voir rubrique 6 de la notice).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.