QLAIRA cp

Grossesse

QLAIRA n'est pas indiqué pendant la grossesse.

En cas de découverte d'une grossesse sous QLAIRA son utilisation devra être interrompue. De nombreuses études épidémiologiques concernant les contraceptifs oraux combinés (COC) à base d'éthinylestradiol n'ont pas révélé de risque augmenté d'anomalies congénitales chez les enfants nés de femmes ayant utilisé un COC avant la grossesse. Aucun effet tératogène n'a été observé si un COC a été pris par erreur au cours de la grossesse. Les études chez l'animal ne signalent pas de risque de toxicité pour les fonctions de reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

L'augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise en compte lors de la reprise de QLAIRA (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Allaitement

Les COCs pouvant influer sur la composition quantitative et qualitative du lait maternel, ceux-ci sont donc généralement déconseillés jusqu'à la fin du sevrage. L'utilisation de COCs peut s'accompagner d'une excrétion de faibles quantités de ces contraceptifs stéroïdiens et/ou de leurs métabolites dans le lait et affecter l'enfant.

Fertilité

QLAIRA est indiqué afin d'éviter une grossesse. Pour plus d'informations sur le retour à la fertilité, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

Mises en garde spéciales :

Si la patiente présente l'un des troubles ou l'un des facteurs de risque mentionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par QLAIRA doit être discutée avec elle.

En cas d'aggravation ou de survenue de l'un de ces troubles ou facteurs de risque, la nécessité d'interrompre l'utilisation de QLAIRA doit être discutée entre le médecin et la patiente.

En cas de survenue ou de suspicion de TEV ou de TEA, la contraception hormonale combinée doit être interrompue. En raison du potentiel tératogène d'un traitement anti-coagulant par dérivés coumariniques, une autre méthode contraceptive appropriée doit être instaurée en cas d'instauration d'un traitement anticoagulant.

Les mises en garde et précautions suivantes s'appuient principalement sur les données cliniques et épidémiologiques issues des pilules estroprogestatives à base d'éthinylestradiol.

·Troubles circulatoires

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) :

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptif hormonal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n'en utilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. Des données limitées suggèrent que QLAIRA pourrait présenter un risque de TEV du même ordre.  La décision d'utiliser tout autre CHC (tel que QLAIRA) que ceux associés au risque de TEV le plus faible doit être prise uniquement après concertation avec la patiente afin de s'assurer qu'elle comprend le risque de TEV associé aux CHC, l'influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV est maximal pendant la première année d'utilisation. Certaines données indiquent également une augmentation du risque lors de la reprise d'un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n'utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes, environ 2 sur 10 000 développeront une TEV sur une période d'un an. Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque qu'elle présente (voir ci-dessous).

Les études épidémiologiques concernant les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux combinés faiblement dosés (< 50 µg d'éthinylestradiol) ont montré que, sur 10 000 femmes, environ 6 à 12 développeront une TEV sur une période d'un an.

On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant du lévonorgestrel, environ 6¹ développeront une TEV sur une période d'un an.

Des données épidémiologiques limitées suggèrent que le risque de TEV associé à l'utilisation de Qlaira pourrait être du même ordre que le risque associé aux autres CHC, y compris les CHC contenant du lévonorgestrel.

Le nombre de TEV par année associé aux CHC faiblement dosés  est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chez des utilisatrices de CHC dans d'autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veines et artères hépatiques, mésentériques, rénales, ou rétiniennes.

¹ Point central de l'intervalle de 5-7 pour 10 000 femmes-années sur la base d'un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel par rapport à la non-utilisation d'un CHC, d'environ 2,3 à 3,6

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d'autres facteurs de risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir le tableau ci-dessous).

QLAIRA est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voir rubrique Contre-indications). Lorsqu'une femme présente plus d'un facteur de risque, il est possible que l'augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement - dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique Contre-indications).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n'existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l'apparition ou la progression d'une thrombose veineuse.

L'augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et en particulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être prise en compte (pour des informations concernant « Fertilité, grossesse et allaitement », voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu'en cas d'apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu'elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

·gonflement unilatéral d'une jambe et/ou d'un pied ou le long d'une veine de la jambe ;

·douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n'être ressentie qu'en position debout ou lors de la marche ;

·sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.

Les symptômes de l'embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

·apparition soudaine et inexpliquée d'un essoufflement ou d'une accélération de la respiration ;

·toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

·douleur thoracique aiguë ;

·étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

·battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d'événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires, p. ex.).

Les autres signes d'une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleur soudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d'une extrémité.

Si l'occlusion se produit dans l'oeil, les symptômes peuvent débuter sous la forme d'une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte de la vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presque immédiatement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA) :

Des études épidémiologiques ont montré une association entre l'utilisation de CHC et l'augmentation du risque de thrombo-embolie artérielle (infarctus du myocarde) ou d'accident cérébrovasculaire (p. ex. accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliques artériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d'accident cérébrovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence de facteurs de risque (voir le tableau). QLAIRA est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voir rubrique Contre-indications). Lorsqu'une femme présente plus d'un facteur de risque, il est possible que l'augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement - dans ce cas, le risque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique Contre-indications).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu'en cas d'apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu'elles utilisent un CHC.

Les symptômes d'un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

·apparition soudaine d'un engourdissement ou d'une faiblesse du visage, d'un bras ou d'une jambe, en particulier d'un côté du corps ;

·apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensations vertigineuses, d'une perte d'équilibre ou de coordination ;

·apparition soudaine d'une confusion, de difficultés à parler ou à comprendre ;

·apparition soudaine de difficultés à voir d'un oeil ou des deux yeux ;

·céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

·perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu'il s'agit d'un accident ischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l'infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

·douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d'oppression ou d'encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

·sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras, l'estomac ;

·sensation d'encombrement, d'indigestion ou de suffocation ;

·transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses;

·faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

·battements cardiaques rapides ou irréguliers.

·Cancers

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les contraceptifs oraux combinés (COC) pourraient être associés à une augmentation du risque de cancer du col de l'utérus chez les utilisatrices de COC à long terme (> 5 ans). Il n'est cependant pas établi dans quelle mesure cette augmentation du risque est liée à des facteurs confondants tels que le comportement sexuel et d'autres facteurs comme le papillomavirus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu'il existe une légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez les femmes sous contraception orale combinée. Cette majoration du risque disparaît progressivement au cours des 10 ans qui suivent l'arrêt d'une contraception orale combinée. Le cancer du sein étant rare chez la femme de moins de 40 ans, le nombre plus élevé de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ou nouvelles utilisatrices de COC reste faible par rapport au risque global de cancer du sein. Ces études ne permettent pas d'établir une relation de causalité. Il est possible que, chez les utilisatrices de COC, cette augmentation du risque soit due à un diagnostic plus précoce du cancer du sein, aux effets biologiques de cette contraception ou à l'association des deux. Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices ont tendance à être moins évolués cliniquement par rapport à ceux diagnostiqués chez des femmes n'en ayant jamais utilisé.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans de plus rares cas encore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez des utilisatrices de contraceptifs oraux combinés. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Chez les femmes sous contraceptifs oraux combinés, la survenue de douleurs sévères de la partie supérieure de l'abdomen, d'augmentation du volume du foie ou de signes d'hémorragie intra-abdominale doit faire évoquer une tumeur hépatique.

·Autres pathologies

Les femmes atteintes d'hypertriglycéridémie ou ayant des antécédents familiaux d'hypertriglycéridémie peuvent avoir un risque accru de pancréatite en cas d'utilisation d'une contraception orale combinée.

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chez de nombreuses femmes sous contraception orale combinée mais rarement cliniquement significative. Si toutefois une hypertension durable cliniquement significative devait s'installer lors de l'utilisation de la pilule, il serait prudent d'interrompre la prise de la pilule et de traiter l'hypertension. Cette contraception pourra éventuellement être reprise après normalisation des chiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur.

La survenue ou l'aggravation des pathologies suivantes a été observée au cours de la grossesse ou chez des femmes prenant des COC, bien que la responsabilité des estroprogestatifs n'ai pu être établie : ictère et/ou prurit dû(s) à une cholestase ; lithiase biliaire ; porphyrie ; lupus érythémateux disséminé ; syndrome hémolytique et urémique ; chorée de Sydenham ; herpès gravidique ; hypoacousie par otosclérose.

Chez les femmes présentant un angio-oedème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'angio-oedème.

La survenue d'anomalies hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiter l'arrêt des contraceptifs oraux combinés jusqu'à la normalisation des paramètres hépatiques. La récidive d'un ictère cholestatique survenu initialement lors de la grossesse ou de la prise antérieure d'hormones stéroïdiennes doit faire arrêter les contraceptifs oraux combinés.

Bien que les COC puissent avoir un effet sur la résistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose, il n'a pas été mis en évidence de besoin de modifier le traitement chez les diabétiques utilisant une contraception orale combinée faiblement dosée (contenant moins de 0,05 mg d'éthinylestradiol). Les femmes diabétiques sous contraceptif oral combiné doivent cependant être étroitement surveillées, en particulier lors de son instauration.

Des cas d'aggravations de dépression endogène, d'épilepsie, de maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique ont été observés sous contraceptifs oraux combinés.

L'état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bien connus liés à l'utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique Effets indésirables). La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu de comportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes de contacter leur médecin en cas de changements d'humeur et de symptômes dépressifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition au chloasma sous contraceptifs oraux doivent éviter de s'exposer au soleil ou aux rayons ultraviolets.

Les estrogènes peuvent causer une rétention hydrique, de ce fait les patientes avec un dysfonctionnement cardiaque ou rénal doivent être soigneusement surveillées. Le taux des estrogènes circulants peut être augmenté après administration de QLAIRA les patientes avec une insuffisance rénale terminale doivent donc être étroitement surveillées.

Chaque comprimé ne contient pas plus de 50 mg de lactose. En tenir compte chez les patientes atteintes d'une pathologie héréditaire rare telles qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou sous un régime dépourvu de lactose.

Consultation/examen médical

Avant l'instauration ou la reprise d'un traitement par QLAIRA une recherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédents familiaux) doit être effectuée et la présence d'une grossesse doit être exclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doit être réalisé, en ayant à l'esprit les contre-indications (voir rubrique Contre-indications) et les mises en garde (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Il est important d'attirer l'attention des patientes sur les informations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, y compris le risque associé à QLAIRA comparé à celui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion de thrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement la notice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examens doivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptées à chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux ne protègent pas contre l'infection par le VIH (SIDA) et les autres maladies sexuellement transmissibles.

Diminution de l'efficacité

L'efficacité d'une COC peut être diminuée par exemple dans les cas suivants : oubli de comprimé actif (voir rubrique Posologie et mode d'administration), troubles gastro-intestinaux (voir rubrique Posologie et mode d'administration) durant la prise de comprimé actif ou de prise concomitante de certains traitements (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Troubles du cycle

Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuvent survenir sous contraceptifs oraux, en particulier au cours des premiers mois. Ces saignements irréguliers seront donc considérés comme significatifs s'ils persistent après environ trois cycles.

Sur la base des carnets patientes issus d'une étude clinique comparative, le pourcentage de femmes par cycle, sous QLAIRA chez lesquelles surviennent des saignements intra-cycliques était de 10 à 18%.

Bien que n'étant pas enceintes, les utilisatrices de QLAIRA peuvent présenter une aménorrhée. Selon les carnets patientes des études, une aménorrhée peut se produire dans environ 15% des cycles.

Si QLAIRA a été pris conformément aux recommandations décrites dans la rubrique Posologie et mode d'administration, il est peu probable que la femme soit enceinte. Si la prise de QLAIRA n'a pas été suivie correctement avant la première hémorragie de privation manquante ou si celle-ci n'apparait pas au cours de deux cycles consécutifs, il convient de s'assurer de l'absence de grossesse avant de poursuivre l'utilisation de QLAIRA.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cycles réguliers, une recherche étiologique doit alors être effectuée ; des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afin d'exclure une tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter un curetage.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été observé chez les utilisatrices de COC.

NB : Le résumé des caractéristiques du produit des médicaments associés doit être consulté pour identifier toute interaction éventuelle.

Les études d'interaction ont été menées uniquement sur des adultes.

Les interactions suivantes proviennent en général de la littérature relative aux COC ou ont été évaluées lors des essais cliniques avec QLAIRA.

Effets d'autres médicaments sur QLAIRA

Des interactions peuvent se produire avec les médicaments inducteurs des enzymes microsomales pouvant aboutir à une augmentation de la clairance des hormones sexuelles, ce qui peut provoquer des métrorragies et/ou conduire à l'échec de la contraception.

Conduite à tenir

Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours de traitement. L'induction enzymatique maximale est généralement observée dans les premières semaines. Après l'arrêt du traitement, l'induction enzymatique peut perdurer environ 4 semaines.

Traitement à court terme

Les femmes traitées par des médicaments inducteurs enzymatiques doivent utiliser temporairement une méthode de contraception mécanique ou une autre méthode de contraception, en complément du COC. La méthode de contraception mécanique doit être utilisée pendant toute la durée du traitement concomitant et pendant les 28 jours après l'arrêt. Si le traitement concomitant se prolonge au-delà de la fin des comprimés actifs de la plaquette du COC, les comprimés placebos doivent être jetés et la plaquette suivante commencée immédiatement.

Traitement à long terme

Chez les femmes prenant à long terme un traitement ayant un effet inducteur sur les enzymes hépatiques, une autre méthode de contraception fiable, non hormonale, est recommandée.

Substances augmentant la clairance des COC (efficacité des COC diminuée par induction enzymatique), par exemple :

Les barbituriques, la carbamazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifampicine, les médicaments utilisés dans le traitement des infections au VIH : le ritonavir, la névirapine et l'éfavirenz, et également potentiellement : le felbamate, la griséofulvine, l'oxcarbazépine, le topiramate, et les produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), une plante médicinale.

Dans une étude clinique, la rifampicine, puissant inducteur du cytochrome P450 (CYP) 3A4, a engendré des réductions significatives des concentrations à l'état d'équilibre et des expositions systémiques au diénogest et à l'estradiol. Les ASC (0-24h) du diénogest et de l'estradiol à l'état d'équilibre ont été réduites respectivement de 83 % et 44 %.

Substances ayant des effets variables sur la clairance des COC :

Co-administrées avec les COC, de nombreuses associations d'inhibiteurs de la protéase du VIH et d'inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse, y compris les associations avec les inhibiteurs du VHC peuvent augmenter ou diminuer la concentration plasmatique des estrogènes ou progestatifs. L'effet net de ces modifications peut être cliniquement significatif dans certains cas.

Par conséquent, le résumé des caractéristiques du produit des médicaments utilisés dans le traitement des infections au VIH ou au VHC doit être consulté afin d'identifier les interactions potentielles et les recommandations associées.

En cas de doute, une méthode contraceptive mécanique complémentaire doit être utilisée par les femmes traitées par un inhibiteur de protéase ou un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse.

Substances diminuant la clairance des COC (inhibiteurs enzymatiques) :

Le diénogest est un substrat du CYP3A4.

La pertinence clinique d'interactions potentielles avec des inhibiteurs enzymatiques n'est pas connue.

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut augmenter les concentrations plasmatiques de l'estrogène, du progestatif ou des deux.

L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur enzymatique puissant du CYP3A4, a entrainé une augmentation de l'ASC (0-24h) d'un facteur 2,9 pour le diénogest et 1,6 pour l'estradiol à l'état d'équilibre. L'administration concomitante de l'érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entrainé une augmentation de l'ASC (0-24h) d'un facteur 1,6 pour le diénogest et 1,3 pour l'estradiol à l'état d'équilibre.

Effets de QLAIRA sur d'autres médicaments

Les contraceptifs oraux peuvent modifier le métabolisme de certaines autres substances actives. Les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent donc être soit augmentées (par exemple la ciclosporine) ou diminuées (par exemple la lamotrigine).

La pharmacocinétique de la nifédipine n'a pas été affectée par l'administration concomitante de 2 mg de diénogest + 0,03 mg d'éthinylestradiol ; cela confirme les résultats des études in vitro, qui indiquent que l'inhibition des enzymes CYP par QLAIRA est peu probable à la dose thérapeutique.

Autres formes d'interactions

Examens biologiques

L'utilisation de contraceptifs stéroïdiens peut influencer les résultats de certains examens biologiques tels que les tests fonctionnels hépatiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines (porteuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, les paramètres de coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent en général dans la limite de la normale.