TAGRISSO 80 mg cp

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à ne pas débuter une grossesse pendant le traitement par TAGRISSO. Les patients doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins 2 mois après l'arrêt du traitement pour les femmes et 4 mois après l'arrêt du traitement pour les hommes. Un risque de diminution de l'exposition aux contraceptifs hormonaux ne peut être exclu.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'osimertinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (embryolétalité, diminution de la croissance fœtale, et mort néonatale, voir rubrique Données de sécurité préclinique). D'après son mécanisme d'action et les données précliniques, l'osimertinib peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. TAGRISSO ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par l'osimertinib.

Allaitement

Le passage de l'osimertinib/métabolites dans le lait maternel humain n'est pas connu. Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de l'osimertinib/métabolites dans le lait chez l'animal.

Cependant, l'osimertinib et ses métabolites ont été détectés chez les jeunes animaux allaités et il a été observé une croissance réduite ainsi qu'une diminution de leur survie (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TAGRISSO.

Fertilité

Il n'y a pas de données sur l'effet de TAGRISSO sur la fertilité humaine. Les résultats des études chez l'animal ont montré que l'osimertinib avait des effets sur les organes reproducteurs mâles et femelles et qu'il pouvait altérer la fertilité (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Évaluation du statut mutationnel EGFR

Lorsque l'utilisation de TAGRISSO est envisagée comme traitement adjuvant après résection tumorale complète chez des patients atteints d'un CBNPC, le statut mutationnel EGFR positif (délétions au niveau de l'exon 19 [Ex19del] ou substitutions L858R au niveau de l'exon 21 [L858R]) atteste de l'éligibilité au traitement. Un test validé doit être réalisé dans un laboratoire clinique en utilisant l'ADN tumoral provenant d'un échantillon de tissu obtenu par biopsie ou chirurgie.

Lorsque l'utilisation de TAGRISSO est envisagée chez des patients atteints de CBNPC localement avancé, non résécable et dont la maladie n'a pas progressé pendant ou après une chimioradiothérapie à base de platine, le statut mutationnel EGFR positif (délétions de l'exon 19 ou substitutions L858R au niveau de l'exon 21 [L858R]) atteste de l'éligibilité au traitement. Un test validé doit être réalisé dans un laboratoire clinique en utilisant l'ADN tumoral provenant d'un échantillon de tissu obtenu par biopsie.

Lorsque l'utilisation de TAGRISSO est envisagée comme traitement d'un CBNPC localement avancé ou métastatique, il est important que le statut mutationnel EGFR positif soit déterminé. Un test validé doit être réalisé en utilisant soit l'ADN tumoral provenant d'un échantillon de tissu soit l'ADN tumoral circulant (ADNtc) obtenu à partir d'un échantillon de plasma.

Un statut mutationnel EGFR positif (mutations activatrices de l'EGFR pour le traitement de première ligne, mutations par délétion de l'exon 19 ou par mutations de substitution de l'exon 21 (L858R) lorsque TAGRISSO est administré en association avec le pémétrexed et une chimiothérapie à base de platine pour le traitement de première ligne ou mutations T790M après progression pendant ou après un traitement par ITK EGFR) déterminé en utilisant soit un test tissulaire soit un test plasmatique indique l'éligibilité au traitement par TAGRISSO. Cependant, si un test d'ADNtc plasmatique est utilisé et que le résultat est négatif, il est conseillé de procéder à un suivi en réalisant un test tissulaire chaque fois que possible en raison du risque de faux-négatifs associé au test plasmatique.

Seuls des tests robustes, fiables et sensibles et dont l'utilité a été démontrée pour la détermination du statut mutationnel EGFR de l'ADN tumoral (provenant d'un échantillon de tissu ou du plasma) doivent être utilisés.

Pneumopathie Interstitielle Diffuse (PID)

Des cas de PID ou d'effets indésirables à type de pneumopathie interstitielle diffuse (p. ex.

pneumopathie inflammatoire) sévères, menaçant le pronostic vital ou d'issue fatale ont été observés chez des patients traités par TAGRISSO dans les études cliniques, incluant TAGRISSO après une chimioradiothérapie définitive à base de platine. La plupart des cas se sont améliorés ou se sont résolus avec l'interruption du traitement. Les patients présentant des antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse, de pneumopathie interstitielle diffuse médicamenteuse, de pneumopathie radique ayant nécessité un traitement par corticoïdes, ou tout signe de pneumopathie interstitielle diffuse cliniquement active ont été exclus des études cliniques (voir rubrique Effets indésirables).

Une évaluation attentive de tous les patients avec un début aigu et/ ou une aggravation inexpliquée des symptômes pulmonaires (dyspnée, toux, fièvre) doit être effectuée pour exclure une pneumopathie interstitielle diffuse. Le traitement avec ce médicament doit être interrompu pendant l'évaluation de ces symptômes. Si une pneumopathie interstitielle diffuse est diagnostiquée, TAGRISSO doit être arrêté et un traitement approprié doit être initié si nécessaire. La réintroduction de TAGRISSO doit être envisagée pour chaque patient uniquement après une évaluation minutieuse des bénéfices attendus au regard des risques encourus.

Pneumopathie radique

La pneumopathie radique est généralement observée pendant une période pouvant aller jusqu'à un an après la fin de la radiothérapie des poumons. Pour la conduite à tenir sur les adaptations posologiques de TAGRISSO en cas de pneumopathie radique après une chimioradiothérapie définitive à base de platine, se référer à la rubrique Posologie et mode d'administration.

Réactions indésirables cutanées sévères

Des cas de Syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) liés à un traitement par TAGRISSO ont été rapportés à des fréquences rare et inconnue, respectivement. Toute initiation de traitement devra être précédée par une sensibilisation des patients aux signes et symptômes du SJS et de la NET. Si des signes ou symptômes suggérant un SJS ou une NET apparaissent, TAGRISSO doit être interrompu. Le traitement par TAGRISSO doit être interrompu immédiatement en cas de diagnostic de SJS ou de NET.

Allongement de l'intervalle QTc

Un allongement de l'intervalle QTc survient chez les patients traités par TAGRISSO. L'allongement de l'intervalle QTc peut conduire à une augmentation du risque de tachyarythmies ventriculaires (p. ex. torsade de pointes) ou de mort subite. Aucune arythmie liée au QTc n'a été rapportée dans les études ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 ou AURA (voir rubrique Effets indésirables). Les patients présentant des anomalies cliniquement importantes du rythme et de la conduction, telles que mesurées par un électrocardiogramme (ECG) de repos (p. ex. intervalle QTc supérieur à 470 msec), ont été exclus de ces études (voir rubrique Effets indésirables).

Si possible, l'utilisation de TAGRISSO chez les patients atteints d'un syndrome du QT long congénital doit être évitée. Une surveillance périodique par électrocardiogrammes (ECGs) et par un dosage des électrolytes doit être envisagée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, des anomalies du bilan électrolytique, ou chez les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. Le traitement doit être interrompu chez les patients présentant un intervalle QTc supérieur à 500 ms sur au moins 2 ECGs distincts jusqu'à ce que l'intervalle QTc soit inférieur à 481 ms ou revienne à sa valeur de référence si l'intervalle QTc de référence était supérieur ou égal à 481 ms, puis reprendre le traitement par TAGRISSO à une dose réduite, comme indiqué dans le Tableau 1. TAGRISSO doit être définitivement arrêté chez les patients qui présentent un allongement de l'intervalle QTc conjointement avec l'un des éléments suivants : torsade de pointes, tachycardie ventriculaire polymorphe, signes/symptômes d'arythmie grave.

Modifications de la contractilité cardiaque

Lors des études cliniques, une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de

10 points de pourcentage ou plus aboutissant à une FEVG inférieure à 50 % est survenue chez 4,2 % (65/1557) des patients traités avec TAGRISSO en monothérapie pour lesquels une valeur de référence et au moins une évaluation de suivi de la FEVG étaient disponibles. Chez les patients avec des facteurs de risque cardiaque et ceux avec des maladies pouvant affecter la FEVG, une surveillance cardiaque, incluant une évaluation de la FEVG avant et pendant le traitement, devrait être envisagée. Chez les patients développant des signes/symptômes cardiaques significatifs pendant le traitement, une surveillance cardiaque incluant une évaluation de la FEVG devrait être envisagée. Dans une étude contrôlée versus placebo, conduite en situation adjuvante (ADAURA), 1,5 % (5/325) des patients traités par TAGRISSO et 1,5 % (5/331) des patients recevant le placebo ont présenté une diminution de la FEVG supérieure ou égale à 10 % et une diminution à moins de 50 %. Dans l'étude LAURA, après une chimioradiothérapie à base de platine, 3,0 % (4/135) des patients traités avec TAGRISSO et aucun patient traité avec placebo, qui avaient une évaluation de la FEVG initiale et une évaluation de suivi, ont présenté des diminutions de la FEVG supérieures ou égales à 10 points de pourcentage et une diminution à moins de 50 %. Dans l'étude FLAURA2, 8,0 % (21/262) des patients traités par TAGRISSO en association avec du pémétrexed et une chimiothérapie à base de platine, qui avaient une évaluation de la FEVG initiale et au moins une évaluation de suivi, ont présenté une diminution de la FEVG supérieure ou égale à 10 points de pourcentage et une diminution à moins de 50 %.

Kératite

Une kératite a été rapportée chez 0,6 % (n = 11) des 1956 patients traités par TAGRISSO en monothérapie dans les études ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA et AURA. Les patients présentant des signes et symptômes aigus ou s'aggravant suggérant une kératite tels que : inflammation de l'œil, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision trouble, douleur oculaire et/ou œil rouge, devraient être adressés rapidement à un spécialiste en ophtalmologie (voir rubrique Posologie et mode d'administration Tableau 1).

Anémie aplastique

De rares cas d'anémie aplastique, y compris des cas mortels, ont été rapportés en association avec le traitement par TAGRISSO. Avant d'initier le traitement, les patients doivent être informés des signes et symptômes de l'anémie aplastique, y compris, mais sans s'y limiter : fièvre persistante, ecchymoses, saignements, pâleur, infections et fatigue. En cas d'apparition de signes et de symptômes évocateurs d'une anémie aplastique, une surveillance étroite du patient et l'interruption ou l'arrêt du traitement par TAGRISSO doivent être envisagés. TAGRISSO doit être arrêté définitivement chez les patients présentant une anémie aplastique confirmée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Age et poids

Les patients âgés (> 65 ans) ou les patients de faible poids (< 50 kg) peuvent avoir un risque plus élevé de présenter des effets indésirables de grade 3 ou plus. Une surveillance étroite est recommandée chez ces patients (voir rubrique Effets indésirables).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

TAGRISSO n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Interactions pharmacocinétiques

Les inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent réduire l'exposition à l'osimertinib. L'osimertinib peut augmenter l'exposition aux substrats de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) et de la glycoprotéine-P (P-gp).

Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'osimertinib

Les études in vitro ont montré que la phase I du métabolisme de l'osimertinib se fait principalement via le CYP3A4 et le CYP3A5. Dans une étude pharmacocinétique clinique conduite chez des patients, l'administration concomitante avec 200 mg d'itraconazole deux fois par jour (un inhibiteur puissant du CYP3A4) n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'osimertinib (aire sous la courbe (ASC) augmentée de 24 % et C_max réduite de 20 %). Par conséquent, il est peu probable que les inhibiteurs du CYP3A4 affectent l'exposition à l'osimertinib. D'autres enzymes catalysantes n'ont pas été identifiées.

Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiques d'osimertinib

Dans une étude pharmacocinétique clinique conduite chez des patients, l'ASC à l'état d'équilibre de l'osimertinib a été réduite de 78 % lorsque ce médicament était co-administré avec de la rifampicine (600 mg par jour pendant 21 jours). De même, l'exposition au métabolite AZ5104 a diminué de 82 % pour l'ASC et de 78 % pour la C_max. Il est recommandé d'éviter l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A (p. ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine) avec TAGRISSO. Les inducteurs modérés du CYP3A4 (p. ex. bosentan, efavirenz, étravirine, modafinil) peuvent également diminuer l'exposition à l'osimertinib et doivent être utilisés avec précaution, ou évités si possible. Il n'existe pas de données cliniques disponibles pour recommander une adaptation posologique de TAGRISSO. L'utilisation concomitante avec le millepertuis est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Effet des substances actives diminuant l'acidité gastrique sur l'osimertinib

Dans une étude pharmacocinétique clinique, l'administration concomitante d'oméprazole n'a pas entraîné de modifications cliniquement pertinentes de l'exposition à l'osimertinib. Des agents modificateurs du pH gastrique peuvent être utilisés de façon concomitante avec TAGRISSO sans aucune restriction.

Substances actives dont les concentrations plasmatiques peuvent être altérées par TAGRISSO

D'après les études in vitro, l'osimertinib est un inhibiteur compétitif des transporteurs BCRP.

Dans une étude pharmacocinétique clinique, l'administration concomitante de TAGRISSO avec de la rosuvastatine (substrat sensible de la BCRP) a augmenté l'ASC et la C_max de la rosuvastatine respectivement de 35 % et 72 %. Les patients prenant de façon concomitante des médicaments dont le métabolisme est dépendant de la BCRP et ayant un index thérapeutique étroit doivent être étroitement surveillés pour détecter des signes de modification de la tolérance du médicament concomitant en raison de l'augmentation de l'exposition lorsqu'ils sont traités par TAGRISSO (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Dans une étude pharmacocinétique clinique, l'administration concomitante de TAGRISSO avec de la simvastatine (substrat sensible du CYP3A4) a réduit l'ASC et la C_max de la simvastatine respectivement de 9 % et de 23 %. Ces modifications sont faibles et il est peu probable qu'elles soient cliniquement significatives. Les interactions pharmacocinétiques cliniques avec les substrats du CYP3A4 sont peu probables. Un risque de diminution de l'exposition aux contraceptifs hormonaux ne peut être exclu.

Dans une étude clinique d'interaction du récepteur au Pregnane X (Pregnane X Receptor - PXR), la co-administration de TAGRISSO avec de la fexofenadine (substrat du P-gp) a augmenté l'ASC et la C_max de la fexofenadine respectivement de 56 % (IC 90 % 35 ; 79) et de 76% (IC 90 % 49 ; 108) après une dose unique et respectivement de 27 % (IC 90 % 11 ; 46) et 25 % (IC 90 % 6 ; 48) à l'état d'équilibre. Chez les patients prenant des traitements concomitants susceptibles d'agir sur la P-gp et à marge thérapeutique étroite (ex. digoxine, dabigatran, aliskiren), une surveillance étroite des signes de modification de la tolérance résultants d'une augmentation de l'exposition au traitement concomitant pendant un traitement par TAGRISSO doit être mise en place (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).