URBANYL 10 mg cp séc

Fertilité

Dans une étude de fertilité conduite chez le rat, les anomalies des spermatozoïdes et les pertes préimplantatoires étaient augmentées à la forte dose (750mg/kg/jour).

Grossesse

De nombreuses données issues d'études de cohorte n'ont pas mis en évidence la survenue d'effets malformatifs lors d'une exposition aux benzodiazépines au cours du 1er trimestre de la grossesse. Cependant, dans certaines études épidémiologiques cas-témoins, une augmentation de la survenue de fentes labio-palatines a été observée avec les benzodiazépines. Selon ces données, l'incidence des fentes labio-palatines chez les nouveau-nés serait inférieure à 2/1000 après exposition aux benzodiazépines au cours de la grossesse alors que le taux attendu dans la population générale est de 1/1000. 

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2^ème et/ou 3°^ème trimestres de grossesse une diminution des mouvements actifs fœtaux et une variabilité du rythme cardiaque fœtal ont été décrits. Un traitement en fin de grossesse par benzodiazépines même à faibles doses, peut être responsable chez le nouveau-né de signes d'imprégnation tels qu'hypotonie axiale, troubles de la succion entraînant une faible prise de poids. Ces signes sont réversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie de la benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoire ou des apnées, et une hypothermie peuvent apparaître chez le nouveau-né. Par ailleurs, un syndrome de sevrage néo-natal est possible, même en l'absence de signes d'imprégnation. Il est caractérisé notamment par une hyperexcitabilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenant à distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vie d'élimination du médicament et peut être important quand celle-ci est longue.

Compte-tenu de ces données,

• par mesure de prudence, l'utilisation de clobazam est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme et chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace.
• si une grossesse est envisagée ou en cas de grossesse, les femmes doivent être informées des risques et la nécessité du traitement doit être réévaluée.

Si après réévaluation, un traitement par clobazam s'avère réellement nécessaire, il conviendrait,

• en début de grossesse : d'utiliser la dose minimale efficace et d'instaurer une surveillance prénatale spécialisée notamment orientée sur face.
• en fin de grossesse, d'éviter de prescrire des doses élevées et de mettre en place une surveillance du nouveau-né, en tenant compte des effets précédemment décrits.

Allaitement

Le clobazam est excrété en quantité importante dans le lait maternel (> 10 % de la dose maternelle ajustée sur le poids corporel). Des effets indésirables (sédation, difficultés de succion, mauvaise prise de poids, syndrome de sevrage, troubles respiratoires) ont été observés chez les nouveau-nés allaités de mères traitées. Par conséquent, clobazam est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

Mises en garde spéciales

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne les benzodiazépines, les causes de ces aggravations peuvent être : un choix de médicament mal approprié vis à vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d'autre explication qu'une réaction paradoxale.

Tolérance pharmacologique

L'effet anxiolytique des benzodiazépines et apparentés peut diminuer progressivement malgré l'utilisation de la même dose en cas d'administration durant plusieurs semaines.

Dépendance

Tout traitement par les benzodiazépines et apparentés, et plus particulièrement en cas d'utilisation prolongée, peut entraîner un état de pharmacodépendance physique et psychique.

Divers facteurs semblent favoriser la survenue de la dépendance :

• durée du traitement,
• dose,
• antécédents d'autres dépendances médicamenteuses ou non, y compris alcoolique.

Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez des patients sans facteur de risque individualisé.

Cet état peut entraîner à l'arrêt du traitement un phénomène de sevrage.

Certains symptômes sont fréquents et d'apparence banale : insomnie, céphalées, anxiété importante, myalgies, tension musculaire, irritabilité.

D'autres symptômes sont plus rares : agitation voire épisode confusionnel, paresthésies des extrémités, hyperréactivité à la lumière, au bruit, et au contact physique, dépersonnalisation, déréalisation, phénomènes hallucinatoires, convulsions.

Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suivent l'arrêt du traitement.

Pour les benzodiazépines à durée d'action brève, et surtout si elles sont données à doses élevées, les symptômes peuvent même se manifester dans l'intervalle qui sépare deux prises. Cela n'est pas attendu avec le clobazam, compte-tenu de sa longue demi-vie (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

L'association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu'en soit l'indication anxiolytique ou hypnotique, d'accroître le risque de pharmacodépendance.

Des cas d'abus ont également été rapportés.

Phénomène de rebond

Ce syndrome transitoire peut se manifester sous la forme d'une exacerbation de l'anxiété qui avait motivé le traitement par les benzodiazépines et apparentés.

Amnésie et altérations des fonctions psychomotrices

Une amnésie antérograde ainsi que des altérations des fonctions psychomotrices sont susceptibles d'apparaître dans les heures qui suivent la prise.

Troubles du comportement

Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvent entraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération de l'état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire :

Peuvent être observés :

• aggravation de l'insomnie, cauchemars, agitation, nervosité,
• idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes de type psychotique,
• désinhibition avec impulsivité,
• euphorie, irritabilité,
• amnésie antérograde,
• suggestibilité.

Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour le patient ou pour autrui, à type de :

• comportement inhabituel pour le patient,
• comportement auto- ou hétéro-agressif, notamment si l'entourage tente d'entraver l'activité du patient,
• conduites automatiques avec amnésie post-événementielle.

Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement.

Risque d'accumulation

Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistent dans l'organisme pour une période de l'ordre de 5 demi-vies (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Chez des personnes âgées ou souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, la demi-vie peut s'allonger considérablement. Lors de prises répétées, le médicament ou ses métabolites atteignent le plateau d'équilibre beaucoup plus tard et à un niveau beaucoup plus élevé. Ce n'est qu'après l'obtention d'un plateau d'équilibre qu'il est possible d'évaluer à la fois l'efficacité et la sécurité du médicament.

Une adaptation posologique peut être nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Sujet âgé

Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avec prudence chez le sujet âgé, en raison d'une susceptibilité accrue à des réactions telles que somnolence, sensations ébrieuses, faiblesse musculaire qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souvent graves dans cette population.

Le risque d'accumulation conduit à réduire la posologie, de moitié par exemple (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Grossesse

Compte-tenu des données disponibles, par mesure de prudence, l'utilisation de clobazam est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Précautions d'emploi

La plus grande prudence est recommandée en cas d'antécédents d'alcoolisme ou d'autres dépendances, médicamenteuses ou non (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Idée suicidaire/tentative de suicide/suicide et dépression

Certaines études épidémiologiques montrent une augmentation de l'incidence des idées suicidaires, des tentatives de suicide et des suicides chez les patients dépressifs ou non, et traités par des benzodiazépines et autres hypnotiques, y compris le clobazam. Cependant, le lien de causalité n'a pas été établi (voir rubrique Effets indésirables).

Chez le sujet présentant un épisode dépressif majeur

Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être prescrits seuls car ils laissent la dépression évoluer pour son propre compte avec persistance ou majoration du risque suicidaire.

Modalités d'arrêt progressif du traitement

Elles doivent être énoncées au patient de façon précise.

Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patients devront être avertis de la possibilité d'un phénomène de rebond, afin de minimiser l'anxiété qui pourrait découler des symptômes liés à cette interruption, même progressive.

Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable de cette phase.

Enfant

Plus encore que chez l'adulte, le rapport bénéfice/risque sera scrupuleusement évalué et la durée du traitement aussi brève que possible.

Insuffisant rénal ou hépatique

Le risque d'accumulation conduit à réduire la posologie, de moitié par exemple. Lors d'un traitement prolongé, les fonctions hépatique et rénale doivent être contrôlées régulièrement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisant respiratoire

Chez l'insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l'effet dépresseur des benzodiazépines et apparentés (d'autant que l'anxiété et l'agitation peuvent constituer des signes d'appel d'une décompensation de la fonction respiratoire qui justifie le passage en unité de soins intensifs).

Métaboliseurs lents du CYP2C19

Chez les individus métaboliseurs lents du CYP2C19, une augmentation des niveaux du métabolite actif N-desméthylclobazam est attendue en comparaison aux métaboliseurs rapides. Un ajustement de la posologie du clobazam peut être nécessaire (par exemple une posologie initiale faible puis une augmentation progressive de la posologie) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Utilisation concomitante de cannabidiol

L'utilisation concomitante de clobazam avec des médicaments ou produits non-médicamenteux, contenant du cannabidiol, peut entraîner une exposition accrue au N-desméthylclobazam (N-CLB), conduisant à une augmentation des cas de somnolence et de sédation. Un ajustement de la posologie du clobazam peut être nécessaire. Les produits non-médicamenteux contenant du cannabidiol ne doivent pas être pris en association avec le clobazam car ils contiennent des quantités inconnues de cannabidiol et sont d'une qualité inégale (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

Réactions cutanées sévères

Des réactions cutanées sévères (dont le syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell) ont été rapportées après commercialisation du clobazam chez les enfants et les adultes. La plupart des cas ont été rapportés lors de l'emploi concomitant du clobazam et d'autres antiépileptiques, connus pour entraîner des réactions cutanées sévères.

Le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell peuvent conduire à une issue fatale. L'apparition de signes ou symptômes liés à ces réactions cutanées sévères doivent être étroitement surveillés chez les patients, particulièrement durant les 8 premières semaines de traitement ou lors de la réintroduction du traitement après une période d'arrêt. Si un syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell est suspecté, le clobazam doit être arrêté immédiatement, ne plus être ré-administré et une alternative thérapeutique doit être considérée (voir rubrique Effets indésirables).

Prévenir les conducteurs de véhicules et utilisateurs de machines du risque possible de somnolence.

L'association avec d'autres médicaments sédatifs doit être déconseillée ou prise en compte en cas de conduite automobile ou d'utilisation de machines (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Si la durée de sommeil est insuffisante, le risque d'altération de la vigilance est encore accru.

Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs, et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitryptiline, doxépine, miansérine, mirtazipine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et de la thalidomide.

Associations déconseillées

Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Stiripentol

Augmentation des concentrations plasmatiques du clobazam, avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique, dosage plasmatique, lorsque cela est possible, du clobazam associé au stiripentol, adaptation éventuelle de sa posologie.

Associations à prendre en compte

Buprénorphine

Avec la buprénorphine utilisée en traitement de substitution : Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale.

Evaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites.

Clozapine

Risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et/ou cardiaque.

Morphiniques

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

Barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Inhibiteurs du CYP2C19

Les inhibiteurs puissants et modérés du CYP2C19 peuvent conduire à une augmentation de l'exposition au N-desméthylclobazam (N-CLB), le métabolite actif du clobazam. Un ajustement de la posologie du clobazam peut être nécessaire lors d'une administration simultanée d'inhibiteurs du CYP2C19 puissants (par exemple fluconazole, fluvoxamine, ticlopidine) ou modérés (par exemple oméprazole) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Utilisation concomitante du clobazam et du cannabidiol

Quand le cannabidiol et le clobazam sont administrés de façon concomitante, il se produit des interactions pharmacocinétiques bidirectionnelles. Sur la base d'une étude sur des volontaires sains, une augmentation des taux (3 à 4 fois) de N-desméthylclobazam (N-CLB, un métabolite actif du clobazam) peut se produire, lorsqu'il est combiné au cannabidiol, probablement due à l'inhibition du CYP2C19. L'augmentation des taux systémiques de ces substances actives peuvent conduire à une augmentation des effets pharmacologiques et une augmentation des effets indésirables du médicament. L'utilisation concomitante du cannabidiol et du clobazam augmente la fréquence des cas de somnolence et de sédation ; Une diminution de la posologie en clobazam doit être considérée si la somnolence ou la sédation sont ressenties, quand le clobazam est coadministré avec du cannabidiol.

Substrats du CYP2D6

Clobazam est un inhibiteur faible du CYP2D6 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Un ajustement de la posologie des médicaments métabolisés par le CYP2D6 (par exemple dextrométhorphane, pimozide, paroxétine, nébivolol) peut être nécessaire